20. 我們能否選擇性地控制人體的免疫反應？
（Can We Selectively Shut Off Immune Responses?）
（本文來自科學網張林的博客）
在過去的幾十年里，器官移植技術已經走出實驗室并成為世界各地各大醫(yī)院的常規(guī)手術（我國具有器官移植資質的醫(yī)院就有180家）。 2005年僅在美國，每年就有兩萬七千多例心臟、肝臟和腎臟移植手術（最新數據：美國2020年器官移植39,717人，依次為腎臟移植23,401例，肝臟移植8,896例，心臟移植3,551。2021年等候在器官移植名單上的人數是121,678人）。器官移植雖然非常有效地延續(xù)了患者的生命，但對于器官移植者來說，有一個到目前仍然沒有多少改觀的嚴重副作用：器官的免疫排斥反應。這就使得器官移植者手術后必須終生服用強效藥物來抑制自體的免疫系統(tǒng)，而機體如果一旦產生排斥反應，其結果往往是急性和致命的。 所以長期以來，研究人員一直在努力尋找一種方法，就是在不削弱人體整體免疫能力的情況下，讓免疫系統(tǒng)能夠對移植的器官不產生免疫反應（即產生免疫耐受性）。但遺憾的是迄今為止，人們取得的成功非常有限。
要想解決器官移植的免疫排斥，醫(yī)學研究者們面臨著巨大的挑戰(zhàn)。盡管免疫耐受性在某些患者身上是可能發(fā)生的，也就是患者在停止使用免疫抑制藥物后身體并沒有對外來的器官產生免疫排斥反應，但這種情況是非常罕見的。到目前為止研究人員也并沒有在分子和細胞水平上清楚地了解發(fā)生免疫耐受性的真正原因。擺弄人體免疫系統(tǒng)有點像擺弄機械手表一樣：搞錯其中的一個部件，可能會讓整個系統(tǒng)停止運行。此外，人們在測試誘導免疫耐受性藥物時還存在一個很大的障礙：要想知道藥物是否有效，必須讓患者停止使用免疫抑制藥物，而這將產生巨大風險。 但是，如果研究人員能夠弄清楚如何訓練免疫系統(tǒng)使其產生移植免疫耐受，可能還會對治療自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病、重癥肌無力、惡性貧血、風濕性關節(jié)炎、血管炎等等）產生推動作用，這些免疫系統(tǒng)疾病都是由人體不必要的免疫攻擊引起的，在這些病例中免疫系統(tǒng)往往會對身體自身的組織產生抗體。
60年前《科學》(Science)雜志上的一篇報道引發(fā)了誘導移植耐受性研究的競賽，然而這場競賽最終變成了一場漫長的馬拉松。威斯康辛大學麥迪遜分校的雷·歐文（Ray Owen）在科學上報道了一個發(fā)現(xiàn)：異卵雙生的牛胚胎有時會共用同一個胎盤，所以它們出生時就帶著彼此的紅細胞，這種狀態(tài)被稱為混合嵌合體。顯然對異卵雙生牛這種動物而言機體可以耐受外來細胞而沒有一點兒問題。
幾年后，英國伯明翰大學的彼得·梅達沃（Peter Medawar）和他的團隊發(fā)現(xiàn)，具有混合嵌合體的異卵雙胞胎牛很容易接受彼此的皮膚移植。 梅達沃當時并沒有立即意識到他這個發(fā)現(xiàn)與歐文的工作之間有什么聯(lián)系，但當他看到歐文的工作后，決定開始在胚胎小鼠的子宮內注射來自不同品系小鼠組織的實驗。1953年《自然》(Nature)雜志發(fā)表了他們的研究成果。文章中研究人員證實：這些小鼠出生后，其中一些小鼠對來自不同品系小鼠的皮膚移植產生了免疫耐受性。 這一具有影響力的實驗使許多人因此備受鼓舞并投身于器官移植的研究領域，也使人們對這項工作將會導致自身免疫疾病的治愈產生了新的希望。
這些免疫學家們，用老鼠做了大量的實驗，基本闡明了生物體免疫耐受性背后的一些機制。 例如，免疫系統(tǒng)可以派遣“調節(jié)性”細胞去抑制自身的免疫攻擊。 或者，免疫系統(tǒng)可以迫使有害的免疫細胞自殺或者使其進入一種被稱為“功能障礙”的休眠狀態(tài)。研究人員現(xiàn)在已經掌握了驅動這些過程的基因、受體和細胞間通信的基本細節(jié)。
然而，揭開免疫系統(tǒng)工作原理是一回事，找出安全的操作方案進行臨床應用又是另一回事。目前從事器官移植的研究人員主要利用三種策略來誘導免疫耐受性。第一種方案是建立在梅達沃的實驗基礎上：利用嵌合體現(xiàn)象。研究人員會將器官捐贈者的骨髓注入病人體內，希望捐贈者的免疫細胞能教會病人的免疫細胞產生器官移植耐受性；也有一些人認為，捐獻者隨移植器官而來的免疫細胞也可以讓移植者的免疫細胞產生耐受能力。第二種方案是：利用藥物來訓練調節(jié)性T細胞，讓T細胞在感受到移植組織上出現(xiàn)的抗原時，產生功能休眠或自殺。第三種方案是：產生某種特定的調節(jié)性T細胞，它可以阻止特定的免疫細胞復制自己，也可以通過分泌一種叫做細胞因子的生化物質來抑制排斥，從而引導免疫系統(tǒng)改變其通常的免疫反應方式。
然而所有這些方案都面臨一個共同的問題：很難判斷這種方法是成功還是失敗，因為沒有可靠的“生物指標”來表明一個人是否對移植產生了耐受性。因此，評估耐受度的唯一方法就是停止服用免疫抑制的藥物，但這會使患者面臨產生器官排斥的風險。同樣，出于倫理考慮，研究人員通常需要測試者接受“既服用耐受誘導的藥物，又服用免疫抑制藥物”的雙重要求。反過來，這種雙重測試又會破壞測試藥物的有效性，因為它們需要一個功能完整（不受抑制）的免疫系統(tǒng)才能發(fā)揮作用。
無論如何，如果研究人員能夠在他們50年的探索生涯中找到一種安全地、有選擇地誘導免疫耐受的方法，那么成千上萬的移植者的健康困境就會大大改善，而人類控制自身免疫性疾病的前景也會一片光明。
——Jon Cohen文，張林
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