非腫瘤性淋巴細(xì)胞增生
非腫瘤性淋巴細(xì)胞增生
濾泡性細(xì)支氣管炎(表2)是慢性抗原刺激引起的BALT的多克隆增生和擴(kuò)張,從而導(dǎo)致主要由多型B細(xì)胞組成的淋巴濾泡增生,其主要位于支氣管周圍和支氣管分叉處,僅伴有少量淋巴細(xì)胞浸潤到相鄰的肺泡間質(zhì)(6,18,20-23)。其與膠原血管疾病有關(guān),特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,先天性或獲得性免疫缺陷疾病,如IgA缺乏癥、艾滋病和普通變異型免疫缺陷癥,以及與外周嗜酸性粒細(xì)胞增多癥相關(guān)的過敏性疾?。?,18,20-25)。
圖5a.女,53歲,有干燥綜合征病史,濾泡性細(xì)支氣管炎。(a)軸位CT圖示下肺多發(fā)小葉中心磨玻璃結(jié)節(jié)影(箭頭)。注意左下葉支氣管擴(kuò)張。(病例來源于Tan Lucien H.Mohammed博士,F(xiàn)CCP, Gainesville, Fla)(b)顯微鏡片示與增生性多克隆淋巴濾泡相關(guān)支氣管和細(xì)支氣管,其反應(yīng)性生發(fā)中心壓迫管腔。(原始放大倍率,×40;H-E染色)。
少見表現(xiàn)包括支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚和支氣管血管周圍實(shí)變(20,22,24,25)。 部分文獻(xiàn)病例報(bào)道存在小葉間隔增厚,但Howling等(20)認(rèn)為這可能是個(gè)偶發(fā)表現(xiàn),因?yàn)樗c濾泡性細(xì)支氣管炎的組織學(xué)表現(xiàn)并無明確關(guān)系。鑒于濾泡性細(xì)支氣管炎中的結(jié)節(jié)大小較小,因此氟脫氧葡萄糖(FDG)PET/CT對本病的診斷價(jià)值并不大(20,24)。
濾泡性細(xì)支氣管炎的鑒別診斷主要為CT上表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)的其他疾病,包括感染、過敏性肺炎和呼吸性細(xì)支氣管炎。采集(獲?。┤绺腥景Y狀、環(huán)境暴露、吸煙史、膠原血管疾病史和免疫缺陷病史等臨床信息有助于鑒別診斷。有感染性癥狀表明感染。環(huán)境暴露史提示過敏性肺炎。吸煙與呼吸性細(xì)支氣管炎有關(guān)。有膠原血管疾病史,特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或免疫缺陷病,可能會(huì)導(dǎo)致濾泡性細(xì)支氣管炎。最后,對于確診濾泡性細(xì)支氣管炎,外科肺活檢通常是非常有必要的,特別是在缺乏提示性臨床病史的情況下(21,24)。
盡管有兒童病例報(bào)道,但該病常見于中年患者。臨床癥狀包括潛在的呼吸急促、呼吸困難、咳嗽和體重減輕(18,23,24)。該病總體預(yù)后較好,但隨著年齡的增長可能會(huì)發(fā)生變化,因?yàn)槟贻p患者盡管治療得當(dāng),但病情惡化的可能性更大(6,18,21,23,24)。治療包括基礎(chǔ)疾病的處理,類固醇和免疫抑制劑的的使用(6,18,21,24)。
LIP(淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎)是一種罕見的良性肺實(shí)質(zhì)淋巴組織多克隆增生性疾病(表3). 與濾泡性細(xì)支氣管炎相比,該病更廣泛和更彌漫。在LIP中,淋巴細(xì)胞(主要是T細(xì)胞與一些多型B細(xì)胞混合)和漿細(xì)胞彌漫性浸潤至肺泡間質(zhì),導(dǎo)致肺泡間隔擴(kuò)張(7,10,16,18,20-23,25-29)。20%-50%的病例(6,7,10,18,22,23,27)可見界限不清的肉芽腫和巨細(xì)胞。淋巴濾泡主要由B細(xì)胞組成(19)。LIP可并發(fā)淀粉樣變性,尤其見于干燥綜合征(6,7,23,27,30)。
X線表現(xiàn)無特異性,可以無異常表現(xiàn)或下肺結(jié)節(jié)或網(wǎng)狀密度增高影(6,7,10,16,18,22,26,27)。CT表現(xiàn)為磨玻璃樣影,小葉中心結(jié)節(jié)伴磨玻璃樣影,支氣管血管束增厚,主要位于下肺的支氣管血管周圍囊腫 (圖6) (10,16,18,22,23,25,28–30)。LIP的囊腫形成認(rèn)為是繼發(fā)于球閥機(jī)制,即受累細(xì)支氣管被鄰近淋巴細(xì)胞浸潤阻塞或部分(23)
小葉間隔增厚繼發(fā)于小葉間隔的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤性增厚,但在CT上該表現(xiàn)并不太特異,一旦出現(xiàn)通常表現(xiàn)較輕且零散 (16,25,28–30).淋巴結(jié)腫大表現(xiàn)多樣。
LIP中胸腔積液和肺泡實(shí)變極為少見,一旦存在往往提示惡變可能,如淋巴瘤。大結(jié)節(jié)(>11 mm)或倍增結(jié)節(jié)也需要懷疑并發(fā)淋巴瘤的可能(6,7,10,16,23,26,28,30)。文獻(xiàn)病例報(bào)告LIP中大于11mm的結(jié)節(jié)在FDG-PET/CT 表現(xiàn)為代謝活性增強(qiáng)(31)。
LIP的鑒別診斷包括感染、原發(fā)性肺淋巴瘤和肺淀粉樣變性。LIP患者經(jīng)常接受免疫抑制療法,容易感染,因此有感染癥狀病史時(shí)常提示感染。然而,隨診的解決始終是必要的,因?yàn)镃T上未溶解的實(shí)變區(qū)或大結(jié)節(jié)可能代表其他潛在的過程,尤其是原發(fā)性肺淋巴瘤。淀粉樣變也可以表現(xiàn)為囊腫和結(jié)節(jié)。CT上結(jié)節(jié)鈣化提示淀粉樣變,盡管通常需要組織確認(rèn),因?yàn)榭梢圆l(fā)原發(fā)性肺淋巴瘤。
眾所周知,原發(fā)性肺淋巴瘤常與LIP并存,兩者的鑒別具有挑戰(zhàn)性。原發(fā)性肺淋巴瘤的CT表現(xiàn)包括實(shí)變區(qū)和胸腔積液。直徑大于11mm的大結(jié)節(jié)或持續(xù)生長(倍增性)結(jié)節(jié)需要重點(diǎn)考慮原發(fā)性肺淋巴瘤。由于LIP直徑大于11mm大結(jié)節(jié)和原發(fā)性肺淋巴瘤均可顯示為代謝活動(dòng)增強(qiáng),因此PET/CT的診斷價(jià)值值得懷疑。最終,LIP明確病理診斷通常需要手術(shù)活檢,并進(jìn)行免疫組化研究,以確定淋巴細(xì)胞的多克隆性質(zhì),并將LIP與淋巴瘤鑒別鑒別開來(10,23,29,31–33).
LIP與多種疾病相關(guān),包括許多自身免疫性疾病、兒童艾滋病、普通變異型免疫缺陷病、膠原血管疾病如干燥綜合征和巨淋巴結(jié)?。ū?)(6,7,10,16,18,22,23,25–29,34,35)。LIP與EBV和人類皰疹病毒8型有關(guān),也是骨髓移植患者移植物抗宿主病的已知并發(fā)癥(10,18,22,23,27,36,37)。LIP的存在曾被用來明確一名小于13歲的HIV感染兒童(10,23,26,27)的AIDS診斷。
表4:LIP相關(guān)疾病
Note.—HIV = human immunodeficiency virus
LIP常見于40-70歲,女性患病率高于男性。癥狀包括潛在的咳嗽發(fā)作、呼吸困難和體重下降(6,7,10,18,22,26,27,35)。約60%的LIP患者有異常蛋白血癥,通常為異常丙種球蛋白血癥,高丙種球蛋白血癥比低丙種球蛋白血癥更常見(6,7,10,18,22,26,27,35)。
治療包括糖皮質(zhì)激素和基礎(chǔ)疾病的治療,療效多變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,盡管患者接受了治療,仍有至少1/3的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,極少數(shù)患者可進(jìn)展為終末期肺病和蜂窩肺(6,10,16,18,22,25,26,28)?;颊咚劳鍪敲庖咭种浦委熀罄^發(fā)感染最常見并發(fā)癥。大約5%LIP患者可出現(xiàn)惡性淋巴瘤復(fù)雜化。關(guān)于LIP向淋巴瘤轉(zhuǎn)化仍是一個(gè)有爭議的話題,主要觀點(diǎn)認(rèn)為這些患者一開始就有不同區(qū)域的惡性肺淋巴瘤(10,16,22,23,27,28)。
NLH原稱假性淋巴瘤,是一種少見的局限性多克隆淋巴組織增生(表5) (23,38).既往Bragg等將其將其稱之為LIP局灶性或腫塊樣表現(xiàn)(26)。
表5:NLH的特點(diǎn)
NLH由多形性淋巴細(xì)胞群(包括B細(xì)胞和T細(xì)胞)、多個(gè)生發(fā)中心組成,以及淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)和漿細(xì)胞對肺泡間質(zhì)的浸潤和擴(kuò)展。病變區(qū)可有不同程度的纖維化,偶爾可見巨細(xì)胞(6,7,18,22,23,26,38)。淋巴樣細(xì)胞侵襲支氣管上皮,稱為淋巴上皮病變,常見于NLH以及其他非腫瘤性淋巴增生性疾病。Russell小體亦可見(-漿細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)包涵體內(nèi)含有免疫球蛋白)。支氣管血管束和小葉間隔周圍的局限性淋巴管擴(kuò)張較常見(38)。
與LIP的肺部彌漫性累及不同, NLH僅累及肺部的一小部分,在胸片和CT上表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)、腫塊或腫塊樣實(shí)變灶(圖7,8) (6,7,18,22,23,26,38)。病變通常是單個(gè)病灶,但亦可為多發(fā)病灶(23,35)。CT上病灶內(nèi)??梢娭夤軞庀?。NLH通常位于胸膜下,亦可位于支氣管周圍。
NLH病變一般不侵犯或破壞鄰近胸膜或支氣管,惡性淋巴瘤通常表現(xiàn)為此種行為(6,22,23,35,38)。NLH中縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大以及胸腔積液通常不存在,一旦存在往往提示淋巴瘤的可能性。由于NLH極為罕見,目前尚無NLH的FDG-PET/CT檢查有效數(shù)據(jù)(7,18,22,26,35)。
NLH鑒別診斷主要包括原發(fā)性肺惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)性肺淋巴瘤??v隔及肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液或侵犯鄰近支氣管或胸膜腔者,應(yīng)懷疑為惡性腫瘤。然而,NLH、轉(zhuǎn)移瘤、肺部惡性腫瘤和原發(fā)性肺淋巴瘤的影像學(xué)和CT表現(xiàn)非常相似,最終確診需手術(shù)活檢。
NLH可與膠原血管疾病和丙種球蛋白異常并發(fā),但更常見的是作為無癥狀獨(dú)立個(gè)體被發(fā)現(xiàn)(7,38),常見癥狀包括咳嗽和呼吸困難(22)。
該病明確診斷須通過手術(shù)活檢。NLH須特別注意與MALT淋巴瘤鑒別(稍后討論),后者更常見(7,18)。免疫組化研究對于確定淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的多克隆群體以及分子遺傳學(xué)分析是必要的,以確保免疫球蛋白輕鏈或重鏈無重排(7,18,22,35)。MALT淋巴瘤的核內(nèi)包涵體(Dutcher小體)在NLH中不存在(38)。Glickenstein等(35)認(rèn)為NLH是一種癌前病變,但該觀點(diǎn)仍有爭議。該病治療方法為手術(shù)切除。Gibson和Hansell (6)報(bào)道有手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的病例(6,18,22)。
腫瘤樣淋巴細(xì)胞增殖
原發(fā)性肺淋巴瘤是肺實(shí)質(zhì)的一種單克隆淋巴組織增生的惡性腫瘤。原發(fā)性肺淋巴瘤包括MALT淋巴瘤(粘膜相關(guān)淋巴組織的低級別邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤)、其他非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。MALT淋巴瘤是迄今為止最常見的淋巴瘤,占累及肺實(shí)質(zhì)的淋巴瘤的大多數(shù)(高達(dá)90%)。但MALT淋巴瘤仍是一種相當(dāng)罕見的疾病,約占結(jié)外淋巴瘤的3%-4%,占所有累及肺部的惡性腫瘤不足1% (8,22,39–41)。
原發(fā)性肺淋巴瘤的罕見病因包括非霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的其他肺淋巴瘤,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是僅次于MALT淋巴瘤的第二常見亞型?;羝娼鹆馨土鍪窃l(fā)性肺淋巴瘤中最少見的一種類型,肺實(shí)質(zhì)受累常見于縱隔病變直接侵犯所致(8,22,23,39,40)。
MALT淋巴瘤(MALToma)是一種由BALT內(nèi)的B淋巴祖細(xì)胞引起的單克隆淋巴增生,在WHO分類中被列為粘膜相關(guān)淋巴組織的低級別邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(表6) (22,25,39–48)。 組織學(xué)上,MALT淋巴瘤是一種由單克隆淋巴細(xì)胞群和零星散在的漿細(xì)胞組成的病變(22,25,41,43,46)。 這些漿細(xì)胞通常含有免疫球蛋白的核內(nèi)包涵體,稱為Dutcher小體。與良性反應(yīng)性淋巴病變相似,MALT淋巴瘤通常也包含巨細(xì)胞、肉芽腫和反應(yīng)性生發(fā)中心,診斷比較容易混淆。
此外,淋巴細(xì)胞侵犯支氣管上皮,也稱為淋巴上皮病變,其在MALT淋巴瘤和非腫瘤性淋巴增生兩種疾病中都很常見。該類病變周圍可見(沿胸膜、小葉間隔和支氣管血管束)淋巴管擴(kuò)散,可侵犯鄰近胸膜、血管和氣道(8,22,23,25,41).骨髓受累并不常見,但據(jù)報(bào)道,高達(dá)40%的患者患有單克隆免疫球蛋白病,很可能是由淋巴瘤細(xì)胞所致(22,41). 高達(dá)10%的病變中可見淀粉樣蛋白沉積 (8,22,41,42,46,47)。
X線片表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊和/或?qū)嵶?。病變既可雙側(cè)發(fā)生,亦可單側(cè)出現(xiàn)(22,23,40–44,46,49)。CT表現(xiàn)為多發(fā)性結(jié)節(jié)、腫塊,和/或磨玻璃樣病變或?qū)嵶冇皟?nèi)結(jié)節(jié)狀/腫塊影(或兩者并存),呈支氣管血管分布,??梢娍諝庵夤苷?圖9-11). 病灶內(nèi)的空氣支氣管征可擴(kuò)張(22,23,25,40,42–44,46,47,49)。更為罕見者,MALT淋巴瘤表現(xiàn)為肺內(nèi)大片狀磨玻璃樣病變(25,42,43,49)。
此外,MALT淋巴瘤可沿氣道浸潤導(dǎo)致小氣道病變,表現(xiàn)為馬賽克征,該征象也見于其他疾病,如過敏性肺炎(43). 30%患者可出現(xiàn)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大。CT血管造影征是指在實(shí)變背景下出現(xiàn)增強(qiáng)的血管影,其可見于MALT淋巴瘤,但缺乏特異性,由于該征象同樣見于包括原發(fā)性肺部惡性腫瘤和感染等多種疾病。胸腔積液并不常見(23). PET/CT上大約有50%MALT淋巴瘤表現(xiàn)為代謝增強(qiáng)(32)。
MALT淋巴瘤鑒別診斷包括CT表現(xiàn)為支氣管血管周圍分布的各種實(shí)性病變:肉芽腫伴多發(fā)性血管炎(原韋格氏肉芽腫)、結(jié)節(jié)病、轉(zhuǎn)移病變的淋巴結(jié)外擴(kuò)散和感染。臨床信息有助于縮小鑒別診斷范圍。發(fā)燒和白細(xì)胞增多的癥狀常提示為感染性病變??┭湍I功能減退常提示韋格氏肉芽腫。既往有惡性腫瘤病史者提示轉(zhuǎn)移性病變可能性增大。CT如表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大可見于結(jié)節(jié)病或轉(zhuǎn)移性病變。但這些表現(xiàn)均缺乏特異性,因此經(jīng)支氣管或外科手術(shù)活檢是非常必要的。MALT淋巴瘤可合并LIP,當(dāng)LIP患者影像表現(xiàn)為實(shí)變影、出現(xiàn)胸腔積液和結(jié)節(jié)增大(>11mm)或進(jìn)行性生長時(shí)應(yīng)懷疑合并淋巴瘤(10,23,29)。
盡管存在少部分年輕患者的病例報(bào)道,但該病主要發(fā)病年齡為60歲左右。MALT淋巴瘤是由BALT的慢性炎癥引起的,與多種自身免疫性疾病如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、常見變異型免疫缺陷病、吸煙引起的慢性炎癥和感染,如HIV和丙型肝炎等相關(guān)。大多數(shù)進(jìn)展為MALT淋巴瘤的患者為既往吸煙者或正在吸煙者。(8,22,39,41–47).
MALT淋巴瘤與trisomy 3、bcl-10突變,以及多重染色體易位有關(guān),其中t(11;18)(q21;q21)最常見(8,19,22)。MALT淋巴瘤患者常并發(fā)LIP (10,16,22,27,28,46)。 提示LIP患者并發(fā)MALT淋巴瘤的影像表現(xiàn)包括實(shí)變影、出現(xiàn)大結(jié)節(jié)(>11 mm)、進(jìn)行性生長的結(jié)節(jié),以及胸腔積液(23)。臨床癥狀主要包括咳嗽、呼吸困難、咯血和體重減輕;但大約50%的患者可無異常表現(xiàn)(8,22,23,39,41,42,44–47,49)。
明確診斷需要組織活檢和免疫組化來確認(rèn)單克隆B細(xì)胞群,其中pan-B細(xì)胞抗原CD19、CD20、PAX-5呈陽性,偶爾還有CD43陽性;缺乏CD5、CD10、CD23和cyclin D1的表達(dá);并顯示輕鏈限制性表達(dá)。輕鏈限制性表達(dá)是指發(fā)生在單克隆細(xì)胞群中一個(gè)細(xì)胞群體只產(chǎn)生兩種輕鏈(κ或λ)中的一種。流式細(xì)胞術(shù)免疫表型和分子遺傳學(xué)研究評估輕鏈和重鏈重排有助于明確診斷,并為惡性腫瘤和B細(xì)胞起源提供有力證據(jù)(8,22,39–42,44–47)。
與外科活檢相比,經(jīng)支氣管活檢的有效率較低;然而,最近許多患者通過經(jīng)支氣管活檢和CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢確診。如果微創(chuàng)手術(shù)不能得到明確的診斷,最終仍有必要進(jìn)行手術(shù)活檢(8,46)。
常規(guī)治療包括化療或免疫治療(利妥昔單抗)。局部病變可在分期和評估所有其他黏膜部位后考慮選擇手術(shù)治療和放療。該病預(yù)后良好,5年和10年生存率84%-88%(22,23,39,41,42,44–46,49)。但MALT淋巴瘤往往在診斷后的頭幾年內(nèi)可在肺部以及胃腸道等含有MALT的其他區(qū)域復(fù)發(fā)。
肺門淋巴結(jié)的局部受累多變,但不影響預(yù)后。腫瘤合并胸腔積液或淀粉樣蛋白沉積并不常見,但預(yù)后較差(22,40,46)。包括橫貫性脊髓炎、小腦共濟(jì)失調(diào)和周圍神經(jīng)病變等副腫瘤綜合征很少見(22,41)。約20%MALT淋巴瘤可合并彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(22,41,47)。
其他肺淋巴病變
其他原發(fā)性肺淋巴病變很少見,包括淋巴瘤樣肉芽腫病,PTLD,艾滋病-相關(guān)性淋巴瘤,血管內(nèi)淋巴瘤/淋巴瘤病。其中最常見的兩種是淋巴瘤樣肉芽腫和PTLD。
淋巴瘤樣肉芽腫病是一種血管侵襲性/破壞性疾病,在多克隆、反應(yīng)性CD3陽性T細(xì)胞的背景下通常表現(xiàn)為CD20陽性B細(xì)胞的寡克隆或單克隆增殖(部分患者伴有EBV感染) (表7) (22,23,25,40,50–55)。該病最早由Liebow描述,其認(rèn)為是一種B細(xì)胞惡性淋巴增生性疾病,伴血管中心分布的肉芽腫以及多發(fā)性血管炎(既往稱為韋格氏肉芽腫)。既往該病又稱為血管中心性免疫增生性疾病(22,25,50–52,56). 盡管其他器官系統(tǒng)也可受累,但該病累及肺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)最常見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累預(yù)后很差(8,22,23,25,26,35,52,55–57)。
表7:淋巴瘤樣肉芽腫的特點(diǎn)
組織學(xué)上,LG表現(xiàn)為局部肺實(shí)質(zhì)被粗大動(dòng)靜脈周圍混合性單核細(xì)胞浸潤的結(jié)節(jié)替代,病變后期可伴有血管侵犯和出現(xiàn)壞死區(qū)。其細(xì)胞浸潤由非典型大B細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和漿細(xì)胞組成。非典型大B細(xì)胞對CD20、CD79a和EBV表達(dá)為陽性;CD30可為陽性或陰性;CD15為陰性(8,22,25,35,50,54,55).小淋巴細(xì)胞為反應(yīng)性多克隆T細(xì)胞(CD4細(xì)胞陽性>CD8細(xì)胞陽性)。最近WHO分類將淋巴瘤樣肉芽腫病變根據(jù)非典型大B細(xì)胞的數(shù)量,大B細(xì)胞EBV感染數(shù)量以及壞死量將其分為三個(gè)等級(8,22,52,54,55)。
1級:最罕見,由多克隆T細(xì)胞背景下罕見的大B細(xì)胞組成,每個(gè)高倍視野下感染EBV的B細(xì)胞少于5個(gè),輕微壞死。呈多克隆B細(xì)胞增殖 (22,52,54,55)。
2級:最常見,在多克隆T細(xì)胞背景中有更多的大B細(xì)胞,每個(gè)高倍視野下感染EBV的B細(xì)胞5-20個(gè),多灶性壞死。呈寡克隆或單克隆B細(xì)胞增殖 (22,52,54,55)。
3級:在多克隆T細(xì)胞背景下存在大量EBV感染的片狀大B細(xì)胞(每個(gè)高倍視野>50),廣泛壞死。3級淋巴瘤樣肉芽腫是一種B細(xì)胞的單克隆群體,與血管中心性大B細(xì)胞淋巴瘤相似(22,52,54,55)。
X線和CT表現(xiàn)為淋巴周圍(主要是支氣管血管周圍)結(jié)節(jié)、腫塊或?qū)嵶冇?圖12,13). 偶可見空洞(22,23,25,35,50,51,55,56,58).病變內(nèi)部可見支氣管氣相,病變周圍可見磨玻璃樣暈征(50,51).縱隔淋巴結(jié)腫大很少見(22,26,35,50,55).偶可見胸腔積液(26)。FDG-PET/CT示病變呈FDG高攝取(51)。
LG的鑒別診斷較多,包括血管炎,如肉芽腫伴多發(fā)性血管炎、結(jié)節(jié)病、壞死性結(jié)節(jié)病肉芽腫等、多灶性肺惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性疾病、原發(fā)性肺淋巴瘤和感染,如血管侵襲性曲霉菌病。CT上,病灶周圍有磨玻璃暈征,偶可見于淋巴瘤樣肉芽腫,該征象亦可見于包括血管炎、出血性轉(zhuǎn)移性疾病和血管侵襲性曲霉菌病等許多此類疾病中。原發(fā)性肺惡性腫瘤和原發(fā)性肺淋巴瘤亦可見到淋巴瘤樣肉芽腫病灶內(nèi)的空氣支氣管征。當(dāng)淋巴瘤樣肉芽腫同時(shí)出現(xiàn)空洞和磨玻璃暈時(shí),影像學(xué)上與肉芽腫伴多發(fā)性血管炎極為相似。因此,與其他幾個(gè)原發(fā)性肺淋巴病變一樣,活檢是必要的。
LG多見于中年,多見于男性(8,22,26,51,55,56,59,60) ,可以是特發(fā)性的,也可以是先天性或獲得性的,如在免疫抑制的情況下,包括免疫缺陷疾病,如艾滋病、低丙種球蛋白血癥、普通變異性免疫缺陷病,以及正在接受免疫抑制治療的患者兩種(22,51,53,55,57,59–61)。此外,淋巴瘤樣肉芽腫與自身免疫性疾病有關(guān),如干燥綜合征、炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。病人往往表現(xiàn)出明顯的癥狀。癥狀包括咳嗽、呼吸困難、發(fā)燒、皮疹和體重減輕(26,35,51,55,56,60)。皮疹是一種常見的臨床癥狀,可先于胸部影像異常出現(xiàn) (56)。
淋巴瘤樣肉芽腫確診須通過組織活檢取樣,根據(jù)免疫組化和分子遺傳學(xué)研究來評估B細(xì)胞克隆性,是否存在B細(xì)胞EBV感染,以及輕鏈和重鏈重排。與手術(shù)活檢相比,經(jīng)支氣管支氣管活檢應(yīng)用率低得多,手術(shù)活檢仍是組織取樣的首選方法(8,22,51,56,60)。 淋巴瘤樣肉芽腫預(yù)后多變,主要取決于病變的級別,2級和3級預(yù)后都較差(22,57).進(jìn)展為涉及淋巴結(jié),脾臟和骨髓的惡性大B細(xì)胞淋巴瘤已有報(bào)道(22,26,40,50,52,59,60)。總體而言,中位生存期為2年(22,23,26,35)。治療方案包括干擾素-α-2b治療用于較低級別淋巴瘤樣肉芽腫,化療或聯(lián)合化學(xué)免疫治療用于3級淋巴瘤樣肉芽腫(22,26,50,52,56,60)。 利妥昔單抗成功率亦呈多變性(51,59,60)。
PTLD包括一組發(fā)生在干細(xì)胞和器官移植后的淋巴增生性疾病,其范圍從良性多克隆增生到惡性單克隆疾病(表8) (8,23,26,40,55,62–65)。PTLD與EBV感染密切相關(guān)。
在移植后的前2年內(nèi),由于繼發(fā)于移植后醫(yī)源性免疫抑制導(dǎo)致抗EBV細(xì)胞免疫功能下降,超過80%PTLD患者因EBV感染導(dǎo)致B細(xì)胞增殖。EBV -陰性的T細(xì)胞和漿細(xì)胞增生僅占PTLD病例的一小部分,其發(fā)生通常要晚得多(23,26,40,55,62,64–66)。
表8:PTLD的特點(diǎn)
PTLD發(fā)生于EBV血清轉(zhuǎn)陽的移植患者。移植患者EBV血清轉(zhuǎn)陽原因包括口腔分泌物中病毒的傳播、同種異體移植物BALT淋巴細(xì)胞中EBV-DNA的殘留,以及經(jīng)含有EBV感染B細(xì)胞的血液傳播(63)。該病體內(nèi)任何組織都可受累,結(jié)外受累比淋巴結(jié)受累更常見(40,55)。 肺是心肺移植受者PTLD常見受累部位(62,63)。
組織學(xué)上,PTLD是淋巴增生譜系疾病。大多數(shù)PTLD病例是有EBV感染的B細(xì)胞增殖組成,其范圍從良性多克隆增殖到惡性單克隆增殖(8,23). EBV感染的B細(xì)胞增殖常讓人想到淋巴瘤樣肉芽腫病。然而,與淋巴瘤樣肉芽腫病不同的是,PTLD沒有多克隆反應(yīng)性T細(xì)胞、血管侵犯/血管破壞或壞死區(qū),這是兩種疾病鑒別的關(guān)鍵特征(52)。EBV陰性者T細(xì)胞和漿細(xì)胞增殖通常較少發(fā)生(23)。WHO將PTLD分為四類(23,48,55,62,63):
1增生/早期病變:這一類包括B細(xì)胞或漿細(xì)胞的增生性多克隆增殖。
2多形性病變:這一類包括不同大小、形態(tài)和成熟的B細(xì)胞增殖。從彌漫性B細(xì)胞增生到彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤,其增殖可以是多克隆的、寡克隆的或單克隆的。
3.單一型病變:B細(xì)胞或T/自然殺傷細(xì)胞的惡性單克隆增殖,包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、漿細(xì)胞骨髓瘤和T細(xì)胞淋巴瘤。
4經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤樣PTLD:這一類包括形態(tài)特征與霍奇金淋巴瘤相似的淋巴細(xì)胞增生,包括Reed-Sternberg細(xì)胞。
X線和CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊、斑片狀實(shí)變影、縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大(圖14). 多發(fā)性肺結(jié)節(jié)是最常見表現(xiàn),有時(shí)可見結(jié)節(jié)周圍磨玻璃暈征---是由鄰近間質(zhì)中細(xì)胞密度較低而形成的---類似血管侵襲性曲菌病。結(jié)節(jié)分布于支氣管血管周圍、胸膜下,或兩者兼而有之(淋巴周圍分布)。結(jié)節(jié)內(nèi)可見支氣管氣相。暈征亦偶可見。
有時(shí)PTLD也可表現(xiàn)為肺部孤立性腫塊(23,26,40,62–67)。約1/3的病例提示間隔增厚(23,40,67),胸腔積液亦可見。侵犯胸壁、胸腺和心包也有報(bào)道,但不太常見(26,40,62,65).FDG-PET/CT顯示PTLD病變FDG高攝取,其有助于明確疾病的程度(62).
免疫抑制人群中PTLD主要鑒別診斷是血管侵襲性曲霉菌病。遺憾的是, PTLD和血管侵襲性曲霉菌病在臨床和X線、CT、PET-CT表現(xiàn)上十分相似,確診需要組織活檢。
總體上PTLD大約見于2%移植病患;但不同的移植類型發(fā)病率各不相同。PTLD通常見于移植后的頭2年內(nèi),但據(jù)報(bào)道也可見于移植幾十年后,一般預(yù)后較差(23,40,62,64–67),移植后發(fā)生PTLD的風(fēng)險(xiǎn)因素包括器官類型、年齡、免疫抑制藥物(硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素最危險(xiǎn))的增加用量或頻率、巨細(xì)胞病毒感染、HLA錯(cuò)配和移植前EBV情況。
兒童較成人更容易發(fā)生PTLD;PTLD最常見于多器官移植后,如心肺移植(高達(dá)33%),其次是小腸、肺、心臟、肝臟、胰腺、腎臟和干細(xì)胞移植(23,26,40,62,63,68).移植前EBV血清反應(yīng)陰性患者更容易發(fā)生PTLD(63)。該病臨床癥狀多變,包括發(fā)燒、體重減輕、淋巴結(jié)腫大、流感癥狀和腹瀉(23,63,66)。
通過組織取樣、手術(shù)活檢或經(jīng)胸穿刺活檢,結(jié)合免疫組化和分子遺傳學(xué)研究,用于評估B細(xì)胞克隆性、是否存在B細(xì)胞EBV感染,以及輕鏈和重鏈重排(特別是輕鏈限制)(26,62,63,66,67)。早期,攻擊性較小的多克隆/增生性PTLD可通過降低免疫抑制和針對EBV的抗病毒藥物如阿昔洛韋聯(lián)合治療,(23,62,63,66,67,69).免疫抑制減少或停止對治療至關(guān)重要(23,62,65,66,68)。
據(jù)報(bào)道,利妥昔單抗有效,但單獨(dú)使用無效,侵襲性疾病通常要求聯(lián)合應(yīng)用美羅華和化療藥物用于淋巴瘤的治療(55,62,65,67,69)。由供體EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)給受體的探究已初步顯示出免疫平衡恢復(fù)和 PTLD治療的希望;然而,該方法費(fèi)時(shí)又費(fèi)錢,且還需要進(jìn)行更多的研究(69)。預(yù)后多變,彌漫性病變和遲發(fā)性病變(最初2年后)總體預(yù)后差(26,66)。
結(jié) 論
原發(fā)性肺淋巴病變起源于BALT,包括多種非腫瘤性、腫瘤性和其它淋巴組織增生。該類病變雖然很少見,但其在免疫抑制人群中越來越多的被發(fā)現(xiàn)。該類疾病用影像學(xué)來評估最佳(表9),尤其是胸部多排螺旋CT,并對照臨床及病理表現(xiàn)分析。
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