外傷性進(jìn)展性出血性損傷的研究進(jìn)展
顱腦外傷后進(jìn)展性出血性損傷的研究進(jìn)展
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腦科中心
梁玉敏 包映暉 江基堯
臨床研究發(fā)現(xiàn)顱腦外傷后35%-65%的患者，因?yàn)槔^發(fā)性腦缺血、出血和水腫而導(dǎo)致進(jìn)行性臨床表現(xiàn)加重。其中進(jìn)展性出血性損傷（Progressive hemorrhagic injury，PHI），可使臨床惡化的危險性增加5倍，是導(dǎo)致顱腦外傷患者殘疾和死亡的主要原因（1-8）。筆者對PHI的研究進(jìn)展綜述如下。
1 概述 顱腦外傷后繼發(fā)性顱內(nèi)出血的出現(xiàn)時間受到多種因素的影響，因而臨床上也表現(xiàn)為多樣性。以往的文獻(xiàn)報(bào)告中，PHI多數(shù)是以遲發(fā)的概念描述的。1891年Bollinger首次根據(jù)尸檢結(jié)果描述了“繼發(fā)性顱內(nèi)血腫”，并提出了“Bollingerische Spätapoplexie”的命名；1938年Doughty提出外傷性“遲發(fā)性顱內(nèi)出血”的概念（2）。到了70年代，隨著CT在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)遲發(fā)性顱內(nèi)血腫的報(bào)告逐漸增多（1-10）。但是由于沒有時間上的界定，這種以首次CT掃描結(jié)果作為診斷有無遲發(fā)血腫基礎(chǔ)的概念，和傳統(tǒng)上顱內(nèi)血腫按時間分類的概念沒有明確的區(qū)別，有時會引起一些爭議。
1993年Stein等（3）根據(jù)動態(tài)CT掃描結(jié)果提出了進(jìn)展性腦損害的概念，但并沒有給予明確的定義。2002年Oertei等（2）對傷后24h內(nèi)進(jìn)行了2次CT掃描的142例顱腦外傷患者進(jìn)行了總結(jié)，將PHI定義為傷后24h內(nèi)再次CT掃描證實(shí)的顱內(nèi)出血性病灶的擴(kuò)大。2004年Sanus等（1）將下述情況診斷為PHI：在第二次CT上出現(xiàn)新的病灶，或者首次CT上的出血性病灶有擴(kuò)大（超過25%）。
結(jié)合文獻(xiàn)，PHI應(yīng)該定義為：經(jīng)過再次CT掃描或者手術(shù)證實(shí)，于傷后首次CT掃描上所顯示的出血性病灶的擴(kuò)大或者新出現(xiàn)的出血性病灶。這種出血性病灶可為各種類型的顱內(nèi)血腫，包括硬腦膜外血腫（EDH）、硬腦膜下血腫（SDH）、腦內(nèi)出血（ICH）、腦室內(nèi)出血（IVH）和多發(fā)性血腫，腦挫裂傷或者蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），可單獨(dú)發(fā)生或者合并出現(xiàn)。以往所報(bào)告的遲發(fā)性顱內(nèi)血腫、“Talk and Deteriorate into coma”病例都應(yīng)該歸屬為PHI之中。
2 發(fā)生率、好發(fā)部位和血腫類型 文獻(xiàn)上報(bào)告的PHI發(fā)生率差異較大，可能和認(rèn)識程度以及動態(tài)CT檢查的時間差異有關(guān)。早期報(bào)告的發(fā)生率相對較低，僅為0.6~7.4%（5）。隨著對PHI認(rèn)識和重視的提高，以及院前急救體系的不斷完善和CT檢查的普及，顱腦外傷患者傷后首次CT掃描的時間越來越早，復(fù)查CT的時間間隔也越來越短，因此PHI的發(fā)現(xiàn)率升高到近50%（1、2）。1993年，Stein等（3）報(bào)告337例閉合性中、重型顱腦外傷患者中，有44.5%患者發(fā)生了遲發(fā)性和進(jìn)展性腦損害（包括腦出血、缺血和水腫）。Oertei等（2）報(bào)告?zhèn)?4h內(nèi)進(jìn)行了2次CT掃描的142例顱腦外傷患者中，PHI的發(fā)生率為42.3%。其中傷后2h內(nèi)首次CT掃描者，PHI的發(fā)生率則高達(dá)48.6%。2003年，Sawauchi等（6）報(bào)告779例入院時GCS≥9的顱腦外傷患者中，僅70例發(fā)生PHI，發(fā)生率為7%。而2004年，Sanus等（1）報(bào)告的98例重型顱腦外傷患者中，PHI的發(fā)生率為47.9%。其中首次CT掃描在傷后6h內(nèi)者，PHI的發(fā)生率則高達(dá)49.4%?？梢奝HI在重型顱腦外傷中非常常見，值得深入地研究和探討。
PHI中EDH主要位于外傷的沖擊部位。Domenicucci等（8）綜述的病例中，顳頂部占第一位（45%），額部為第二位（29%），枕部第三位（14%）。朱妍等（9）報(bào)告的病例中，顳頂部和額顳部占75%。而ICH則多發(fā)生于對沖的額顳葉，Oertel等（2）報(bào)告的病例中，85%位于額葉、額葉眶底和顳葉。
PHI中以ICH和SAH最多見，其次為EDH、SDH和多發(fā)性血腫。Oertel等（2）報(bào)告的60例PHI中，ICH、SAH、EDH和SDH分別占80%、23%、13%和9%（其中27%為多發(fā)性）。Sanus等（1）報(bào)告的47例PHI中，ICH、SAH、EDH、SDH和多發(fā)性血腫的分別占40.4%、21.2%、17%、12.7%和8.5%。
3 發(fā)生機(jī)制和高危因素 PHI的發(fā)生與多種機(jī)制相關(guān)，包括全身性缺氧學(xué)說、血管調(diào)節(jié)失調(diào)學(xué)說、凝血病學(xué)說、保護(hù)性機(jī)制學(xué)說等（1-21）。缺氧在PHI發(fā)生中可能起到主要的作用，它可引起局部或者全身性缺血性損害并進(jìn)一步引起出血性梗死發(fā)生。此外高血糖可以增加腦血管的硬化程度和脆性，在進(jìn)展性腦損害中發(fā)揮主要的作用。而貧血可導(dǎo)致缺氧，進(jìn)而促進(jìn)PHI的發(fā)生。
研究表明，PHI的發(fā)生與下列因素密切相關(guān)，可視為高危因素或者預(yù)測PHI發(fā)生的因子：
3．1年齡 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為年齡是和PHI發(fā)生密切相關(guān)的因素。Bullock等（10）報(bào)告850例外傷性顱內(nèi)血腫術(shù)后，有59例因術(shù)區(qū)出血而再手術(shù)，這部分患者的年齡略高于其他患者。Oertel等（2）報(bào)告的一組病例中，>50歲者有21例，PHI的發(fā)生率為57%，而<50歲者有121例，PHI的發(fā)生率為40%（p<0.05）。該作者認(rèn)為高齡是可以預(yù)測PHI發(fā)生的因素之一。Sanus等（1）報(bào)告的一組病例中，PHI組的年齡明顯高于非PHI組（p<0.05）。但是Stein 等（3）報(bào)告的337例中發(fā)生PHI的149例，沒有年齡上的明顯差異。
高齡患者常伴有血管硬化和脆性增加，而且高血壓、
糖尿病，或者其他影響血管結(jié)構(gòu)的全身性疾病在高齡者中非常常見，因此高齡患者容易發(fā)生PHI也就不足為奇了。
3．2性別 與典型的急性EDH男性略多于女性不同，Domenicucci等（8）綜述報(bào)告的50例遲發(fā)性EDH則男女比例為3：1。而Oertel等（2）報(bào)告PHI病例中，男、女發(fā)生率分別為48%和18%（p<0.05）。Sanus等（1）報(bào)告的病例中，有、無PHI組間男女比率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但PHI組中男、女的發(fā)生率分別為70%和30%。
有研究顯示雌激素具有減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞膜的破壞，減輕血小板的凝聚，減輕細(xì)胞凋亡，增加腦血流的作用；而孕激素能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制谷氨酸受體，增強(qiáng)氨基丁酸受體的作用。顱腦外傷后，女性內(nèi)源性女性激素的上述作用對于阻止PHI的發(fā)生起到了一定的作用（11、12）。
3．3受傷-首次CT掃描時間 隨著院外急救的發(fā)展，多數(shù)的患者可以在傷后1~2h內(nèi)進(jìn)行首次的CT掃描。其中部分患者，尤其是重型傷患者，其顱內(nèi)損傷可能處于進(jìn)展性狀態(tài)，隨著時間的推移這些損害可能發(fā)展擴(kuò)大，嚴(yán)重者可能引起不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害甚至危及生命。傷后首次掃描越早，PHI發(fā)生的可能性就越大。因此許多歐美國家將傷后早期CT復(fù)查（首次CT掃描后4~8h內(nèi)）定為診療常規(guī)，以確保在不可逆性神經(jīng)損傷發(fā)生之前早期診斷出PHI（1、2、4）。
3．4凝血-纖溶指標(biāo)異常 顱腦外傷后凝血病的發(fā)生率為2.5%~13.5%，多數(shù)的報(bào)告顯示凝血病與PHI的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)（1、2、13、14）。
Touho等（13、）報(bào)告重型顱腦外傷后早期和后期的PLC、PT和PTT沒有明顯的差異。但是早期纖維蛋白原水平明顯降低，而纖維蛋白降解產(chǎn)物FDP的水平則顯著升高。Stein等（3）報(bào)告的PHI者中，入院時55%的凝血指標(biāo)異常，表現(xiàn)為PT、PTT延長和血小板（PC）減少；而無PHI者僅9%入院時凝血指標(biāo)異常。Takahashi等（14）探討了傷后纖維蛋白參數(shù)預(yù)測PHI和預(yù)后的價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿中α2-纖維蛋白溶酶抑制劑（PIC）>15μg/ml、纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體>5μg/ml，PHI則必然發(fā)生，其中92%的傷者死亡；而PIC<2μg、D-二聚體<1μg時，則不會發(fā)生PHI，而且預(yù)后良好。而Oertel等（2）報(bào)告的病例中，傷后首次檢查中的僅PTT延長與PHI發(fā)生相關(guān)聯(lián)（p<0.05）。Sanus等（1）報(bào)告的病例中有PHI的47例中凝血病的發(fā)生率為19.1%，而無PHI的51例凝血病的發(fā)生率為0%（p<0.01）。
PLC、PT和PTT被常規(guī)用于凝血病的監(jiān)測，但是它預(yù)測PHI的價值存在爭議，需要大宗病例的積累驗(yàn)證。也有學(xué)者認(rèn)為以FDP升高和纖維蛋白元濃度降低為特征的DIC是PHI發(fā)生的主要原因，這兩個指標(biāo)較PLC、PT和PTT提示有無凝血病更可靠（1）。
3．5腦損傷類型和損傷嚴(yán)重度評分（Injury severity score，ISS）
研究表明傷后首次CT掃描顯示的血腫類型與PHI的發(fā)生有明顯的相關(guān)性。Stein等（3）報(bào)告首次為SDH者，更可能發(fā)生PHI。但Servadei等（4）報(bào)告ICH和EDH則更容易擴(kuò)大成PHI。首次CT掃描顯示為ICH、EDH、SDH和SAH者，Oertel等（2）報(bào)告的PHI發(fā)生率分別為51%、22%、11%和17%，而Sanus等（1）報(bào)告的PHI發(fā)生率則分別為100%、44.4%、42.8%和35.7%?？梢妭笤缙贑T掃描上顯示為腦內(nèi)和硬腦膜外出血者，發(fā)生PHI的可能性最大。
ISS是衡量全身合并損傷嚴(yán)重程度的定量指標(biāo)，分?jǐn)?shù)越高表明合并全身損傷越嚴(yán)重，ISS評分和PHI發(fā)生以及預(yù)后密切相關(guān)。Sanus等（1）報(bào)告PHI組的ISS分值為24.56±6.87，明顯不同于無PHI的20.71±4.24（p<0.01）。顱腦外傷合并嚴(yán)重的胸部外傷、休克、心臟驟停者，可發(fā)生全身性缺氧、低血壓，在細(xì)胞和分子水平上引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，進(jìn)而引起腦缺血、水腫甚至引起出血，促發(fā)PHI的發(fā)生。
4 早期診斷方法 PHI者常常伴有ICP升高，在CT上表現(xiàn)為環(huán)池受壓變小或者消失，而且ICP升高持續(xù)時間也相對較長（1）。如果不能早期明確診斷，就可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能損害。早期診斷的主要方法包括：
4．1臨床監(jiān)測 觀察神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征變化，仍然是主要的早期診斷方法之一（1-10、15）。意識狀態(tài)的惡化、經(jīng)過確切的降壓治療或開顱減壓術(shù)后意識狀態(tài)沒有明顯的好轉(zhuǎn)、減壓窗外膨、術(shù)中腦膨出或者一側(cè)減壓術(shù)后對側(cè)瞳孔散大等，都提示可能有PHI發(fā)生的可能，應(yīng)該立刻CT復(fù)查，或者手術(shù)探查。需要注意的是，靜脈性出血及可能位于相對啞區(qū)，有少部分患者在PHI出現(xiàn)時，可能沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)改變，甚至有作者報(bào)告在確診之前，部分患者表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的好轉(zhuǎn)。因此，傳統(tǒng)的臨床觀察需要和先進(jìn)的影像診斷方法密切結(jié)合起來，不能夠過分依賴經(jīng)驗(yàn)（9、15）。
4．2動態(tài)CT隨訪 動態(tài)CT隨訪是目前早期判定有無PHI發(fā)生的主要影像診斷方法。傷后CT復(fù)查的時間沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對于出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)缺失性表現(xiàn)者，應(yīng)該立即復(fù)查CT掃描，這已經(jīng)為大家所共識。
Stein等（3）推薦對于下列患者，應(yīng)該給予CT復(fù)查隨訪：患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)惡化、凝血病，或者在傷后12或24h病情沒有完全的恢復(fù)。Servadei等（4）報(bào)告?zhèn)驝T掃描時間是可以預(yù)測PHI的有效指標(biāo)，傷后3h內(nèi)行首次CT掃描者，應(yīng)該在12h內(nèi)復(fù)查CT。Oertel等（2）報(bào)告受傷到首次CT掃描的時間間隔是預(yù)測PHI的有效指標(biāo)。傷后CT檢查越早，PHI發(fā)生的可能性就越大。而且首次CT檢查和第二次CT檢查的時間間隔越短，發(fā)現(xiàn)PHI的可能性就越大。該作者主張對于中、重型顱腦外傷者，傷后首次CT 掃描在4h內(nèi)并且顯示有顱內(nèi)出血者，復(fù)查CT應(yīng)該在4~6h內(nèi)進(jìn)行。Sanus等（1）也報(bào)告?zhèn)笫状蜟T掃描時間是預(yù)測PHI發(fā)生最有力的指標(biāo)，主張首次CT掃描后6h內(nèi)給予CT復(fù)查。
研究表明，PHI在傷后24h內(nèi)最多見。而Frowein等報(bào)告?zhèn)蟮牡?和第3個h，是發(fā)現(xiàn)出血性損傷的最重要的時機(jī)（2）。因此傷后首次CT掃描在4h以內(nèi)、并且有顱內(nèi)出血表現(xiàn)者，尤其是有高危因素存在者，即使患者沒有明顯的臨床表現(xiàn)加重，也應(yīng)該在首次CT掃描后的4~8h內(nèi)復(fù)查CT，最遲不超過12h（1、2）。
筆者回顧性分析111例遲發(fā)性腦內(nèi)血腫的首次CT掃描結(jié)果，歸納其早期CT征像為：（1）腦挫裂傷伴出血征；（2）外側(cè)裂積血征；（3）腦溝積血征；（4）腦挫裂傷伴前縱裂積血征（15）。對于傷后很短時間內(nèi)行CT檢查，有上述征象而且臨床上的表現(xiàn)較CT掃描所見的少量出血癥狀嚴(yán)重者，筆者主張給予嚴(yán)密的臨床監(jiān)測和積極的CT復(fù)查。
4．3 顱內(nèi)壓（ICP）監(jiān)測 ICP監(jiān)測可以動態(tài)了解顱內(nèi)壓力的變化，也是早期有效地發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)損傷變化的手段之一，一般將ICP>2.7kPa作為需要降低顱內(nèi)壓處理的臨界值。傷后持續(xù)ICP監(jiān)測，能夠先于臨床癥狀之前及時判斷顱內(nèi)血腫及水腫發(fā)展情況。Servadei等（4）證實(shí)持續(xù)ICP監(jiān)測是監(jiān)測PHI的最好方法，并有助于分析是否需要手術(shù)治療。Patel等（16）和Oertel等（2）也報(bào)告臨床所見和ICP監(jiān)測同樣有助于預(yù)測PHI 。Sanus等（1）報(bào)告的病例中，有ICP監(jiān)測者確診PHI較沒有ICP監(jiān)測者要早。因此該作者主張對于重型顱腦外傷患者，應(yīng)該進(jìn)行ICP監(jiān)測，ICP的改變可以早期提示PHI的發(fā)生。
對于ICP呈現(xiàn)進(jìn)行性升高者，不應(yīng)簡單認(rèn)為是腦水腫，應(yīng)想到PHI發(fā)生的可能性。如果發(fā)現(xiàn)ICP>2.7kPa，在排除了如呼吸道梗阻、躁動、體位不當(dāng)?shù)韧饨缫蛩刂?，?yīng)該及時復(fù)查CT（9）。
4．4 近紅外線頻譜儀（Near-infrared spectroscopy ，NIRS）檢查 Gopinath等（17）和Robertson等（18）利用NIRS，通過探測反射光強(qiáng)度，比較兩側(cè)半球不同區(qū)域的吸光度差值（760nm）（ΔOD）的差異，結(jié)合動態(tài)CT掃描結(jié)果來探討早期發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性顱內(nèi)血腫的可能性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ΔOD增大時多有遲發(fā)性血腫的發(fā)生，而且ΔOD的異常改變（0.3時），常先于臨床監(jiān)測（意識觀察和ICP監(jiān)測等）和傷后24~48h常規(guī)CT掃描提示遲發(fā)性顱內(nèi)血腫的發(fā)生。該作者認(rèn)為NIRS可以在床邊連續(xù)監(jiān)測，有助于早期篩選出PHI患者，減輕PHI引起的繼發(fā)性腦損害。
4．5 MRI成像檢查 Tanaka等（19）對疑有遲發(fā)性腦出血的6例傷者，于傷后首次CT掃描后立即行MRI檢查，結(jié)果提示傷后早期MRI的T2加權(quán)成像，可以提示遲發(fā)性腦內(nèi)出血的發(fā)生。Tomida等（20）采用急性期延遲增強(qiáng)MRI方法，探討了預(yù)測進(jìn)展性EDH和SDH的可能性。方法是對傷后首次CT掃描顯示為沒有占位效應(yīng)的小EDH和SDH患者，進(jìn)行延遲MRI檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)凡是出血部位有彌散性增強(qiáng)者（說明受損的血管有活動性的出血），血腫都很快進(jìn)行性增大，其中對于EDH和SDH預(yù)測的準(zhǔn)確率分別為100%和81.8%，特異性均為100%。Tomido等認(rèn)為在傷后早期，延遲增強(qiáng)MRI可以比CT掃描和臨床觀察更早預(yù)測出血的進(jìn)行性發(fā)展。
5 處理原則和預(yù)后 PHI是否需要手術(shù)治療，主要根據(jù)臨床和影像學(xué)檢查結(jié)果決定。對出血量小、沒有占位效應(yīng)者，可以在嚴(yán)密監(jiān)測的前提下給予保守治療；而對于意識狀態(tài)惡化，偏側(cè)體征，基底池變形或者消失，占位性病灶引起中線移位>5mm者，應(yīng)該立即手術(shù)清除血腫（1-10）。
治療的結(jié)果和能否在不可逆性神經(jīng)損害發(fā)生之前給予有效處理直接相關(guān)。此外還與患者合并其它腦損傷的嚴(yán)重程度、確診時的意識狀態(tài)、血腫量、血腫的部位等多種因素相關(guān)連。早期的報(bào)告病進(jìn)展性ICH的死率高達(dá)35.2%~50%（3、8、14），進(jìn)展性EDH的死亡率也達(dá)42%（8）。隨著認(rèn)識的提高，早期診斷后治療的效果明顯改善，近期報(bào)告的病死率為20%以內(nèi)（1、2、9）。
6 參考文獻(xiàn)（略）
本文發(fā)表在 中華創(chuàng)傷雜志 2006；22（2）：156-159。
