人體腸道內(nèi)存在數(shù)十萬億的細(xì)菌，這些細(xì)菌與人體細(xì)胞構(gòu)成了“超級(jí)生物體”。作為“被忽略的人體器官”，它們對(duì)人體生長(zhǎng)發(fā)育、生理代謝和免疫有著重要的作用。可是，細(xì)菌是一種原核生物，人體細(xì)胞是一種真核細(xì)胞，這兩種生物差異巨大，究竟是以怎樣的“語言”進(jìn)行交流的呢？
近日，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)和伊坎醫(yī)學(xué)院研究人員給出了一個(gè)突破性的解釋，腸道細(xì)菌分泌的一類小分子物質(zhì)，可以模仿人體細(xì)胞之間交流過程中使用的化學(xué)語言，從而影響人體血糖代謝。原來腸道細(xì)菌作為“外國(guó)人”，一直在私底下默默模仿人體細(xì)胞“化學(xué)語言”，從而與人體細(xì)胞進(jìn)行交流，并產(chǎn)生影響！
在發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌這個(gè)“秘密”后，研究人員嘗試使用基因工程的方法改造大腸桿菌，使其產(chǎn)生類似內(nèi)源性配體的小分子，進(jìn)而改變?nèi)祟愋玛惔x并用來治療某些疾病。小鼠相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，引入改良的腸道細(xì)菌能夠成功降低血糖水平，并改善其它代謝變化。這一突破性的研究成果發(fā)表在上周《Nature》中[1]。
眾所周知，許多分子可以傳導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)，如氣味、光、蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)和氨基酸等，這些信號(hào)分子統(tǒng)稱為配體，配體必須與其特異的受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，而G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein Coupled Receptors, GPCRs）正是人體內(nèi)最大的細(xì)胞膜表面受體家族，它幾乎分布在所有的器官和組織內(nèi)，通過與配體結(jié)合來激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)通路，引起細(xì)胞狀態(tài)的改變。GPCRs功能失調(diào)與許多危害人類健康的重大疾病密切相關(guān)，如癌癥、心臟病、糖尿病、阿爾茲海默氏病、帕金森病等[2,3]。
2015年，該研究組的科學(xué)家曾在共生細(xì)菌中分離出小分子物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其與人體內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)十分相似，而且體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，這種小分子物質(zhì)能與GPCRs結(jié)合并發(fā)揮一定作用[4]。
因此科學(xué)家們猜測(cè)，共生細(xì)菌與人體細(xì)胞的“交流方式”可能就是通過“模仿”人內(nèi)源性配體與GPCRs結(jié)合，從而影響人體健康。
為了驗(yàn)證這一假說，研究人員利用人類微生物計(jì)劃（HMP）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)胃腸道微生物中大多都含有合成該類小分子物質(zhì)的酶的基因。
GPCR配體結(jié)構(gòu)模擬。比較微生物編碼和人體編碼的GPCR配體提示結(jié)構(gòu)和功能互補(bǔ)
研究人員發(fā)現(xiàn)，這種酶產(chǎn)生的一種叫做N-?；z氨醇的物質(zhì)和人體GPR119受體的內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)十分相似。GPR119受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族中的一員，之前有明確的證據(jù)表明，內(nèi)源性配體與GPR119受體結(jié)合后，可使胰島β細(xì)胞增殖，促進(jìn)胰島素分泌，延遲胃排空，降低血糖的同時(shí)抑制食欲，減輕體重。GPR119受體也成為近年來發(fā)現(xiàn)治療糖尿病的重要靶標(biāo)。
那么，胃腸道細(xì)菌分泌的N-酰基絲氨醇，能否發(fā)揮與GPR119內(nèi)源性配體相同的作用呢？
研究人員通過“工程化”大腸桿菌，使其合成N-?；z氨醇（這是腸道細(xì)菌產(chǎn)生的可激活GPR119受體的“嫌疑人”小分子物質(zhì)）合酶基因，并將其定殖在實(shí)驗(yàn)組無菌小鼠體內(nèi)。將小鼠暴露于誘導(dǎo)劑IPTG（誘導(dǎo)外源基因表達(dá)）一周后，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，30分鐘后實(shí)驗(yàn)組小鼠血糖水平得到顯著控制。
口服葡萄糖耐量試驗(yàn)30分鐘后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠血糖水平得到顯著控制
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，定殖“工程化”大腸桿菌的實(shí)驗(yàn)組小鼠中，胰高血糖素樣肽（GLP-1）和胰島素濃度顯著增加，這一現(xiàn)象與GPR119受體激動(dòng)劑（治療糖尿病藥物）的效果相似。
因此，研究證實(shí)，通過胃腸道細(xì)菌衍生的配體類似小分子確實(shí)能與小鼠的GPR119受體結(jié)合，發(fā)揮與內(nèi)源性配體相同的作用。這個(gè)結(jié)果也意味著，通過“工程化”改造胃腸道細(xì)菌產(chǎn)生相關(guān)配體小分子，以調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體，是一種治療代謝性疾病的潛在方法。
葡萄糖喂填后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠GLP-1和胰島素水平顯著增加
本文的通訊作者、美國(guó)洛克菲勒大學(xué)基因編碼小分子實(shí)驗(yàn)室主任Sean Brady表示，許多G蛋白偶聯(lián)受體都與代謝性疾病有關(guān)，因此它也是藥物治療廣泛的靶點(diǎn)。胃腸道細(xì)菌與人體相互作用出現(xiàn)功能障礙，可能是代謝紊亂疾?。ㄈ缪装Y性腸炎或糖尿病）的發(fā)病機(jī)制。那么“工程化”胃腸道細(xì)菌將有助于治療這些代謝性疾病。
Brady博士同時(shí)還說：“過去20年里，我們認(rèn)識(shí)到人體與腸道細(xì)菌并不是對(duì)立存在的，它們是人體生理的一部分。而我們要做的就是調(diào)控腸道細(xì)菌，使它們有利于人體健康，我們希望能夠更大規(guī)模地了解細(xì)菌產(chǎn)生的小分子及其發(fā)揮的作用，這項(xiàng)研究?jī)H僅是第一步，未來我們的計(jì)劃是系統(tǒng)地?cái)U(kuò)展和定義腸道細(xì)菌與人體細(xì)胞相互作用的化學(xué)物質(zhì)。事實(shí)證明，我們的腸道使得這一計(jì)劃充滿了希望！”
參考資料：
[1]Cohen, L.J., et al., Commensal bacteria make GPCR ligands that mimic human signalling molecules. Nature, 2017.
[2]Cani P D, Plovier H, Van Hul M, et al. Endocannabinoids--at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism[J]. Nature reviews. Endocrinology, 2016, 12(3): 133.
[3]Pacher P, Kunos G. Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures[J]. The FEBS journal, 2013, 280(9): 1918-1943.
[4]Cohen, L.J., et al., Functional metagenomic discovery of bacterial effectors in the human microbiome and isolation of commendamide, a GPCR G2A/132 agonist. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015. 112(35): p. E4825-34.
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