文章來源：中華糖尿病雜志, 2018,10(5) : 370-373
作者：費(fèi)嘉 羅軍濤 章小英 于曉巍 葉建平
單位：上海海洋大學(xué)食品學(xué)院 上海市第六人民醫(yī)院東院中心實(shí)驗(yàn)室
本文要點(diǎn)
◆ 短鏈脂肪酸既是體內(nèi)重要的能量來源，也是新型信號分子，參與腸道菌群調(diào)節(jié)人體代謝
◆ 腸道短鏈脂肪酸，特別是丁酸、乙酸和丙酸可以通過相應(yīng)的受體調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過腸-腦軸調(diào)節(jié)能量平衡
肥胖作為典型的能量過剩疾病，已成為21世紀(jì)威脅健康的主要代謝病之一。它不僅增加2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病等一系列代謝疾病的發(fā)病率，而且還降低生活質(zhì)量，給患者生活帶來極大困擾[1]。肥胖的治療包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療等方法。生活方式干預(yù)雖然被廣泛使用，但效果不穩(wěn)定，常出現(xiàn)體重反彈。藥物治療由于作用不強(qiáng)和藥物本身副作用而應(yīng)用受限。手術(shù)治療雖然效果明顯穩(wěn)定，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥限制其推廣。胃腸道是最大的能量攝取器官，決定能量的攝取與吸收。除了遺傳因素或生活方式導(dǎo)致的肥胖，腸道菌群也對肥胖有著重要影響，其對能量代謝的調(diào)節(jié)作用是研究熱點(diǎn)。腸道菌群數(shù)量和比例的改變會影響肥胖和糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，將肥胖患者或肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內(nèi)，受試小鼠出現(xiàn)肥胖的癥狀[3]。與肥胖有關(guān)的腸道細(xì)菌主要是厚壁菌門和擬桿菌門，兩者也是腸道中的優(yōu)勢菌群。腸道菌群影響機(jī)體的主要方式之一是產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）。SCFAs是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的終產(chǎn)物，是指碳原子數(shù)為1~6的溶于水的游離脂肪酸，其中乙酸、丙酸和丁酸含量最高[4]。糖尿病患者腸道菌群失調(diào)可引起腸道SCFAs含量減少，從而減弱SCFAs調(diào)節(jié)宿主能量平衡的作用[5]。移植正常人的腸道菌到患者腸道內(nèi)，恢復(fù)其SCFAs水平，對胰島素抵抗有治療作用。但也有報(bào)道SCFAs的增加，又可促進(jìn)機(jī)體從食物殘?jiān)形漳芰浚叻逝诛L(fēng)險(xiǎn)。決定SCFAs保健作用向致病作用轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制還不清楚。在本文中，我們主要介紹SCFAs的產(chǎn)生及其作用。以乙酸、丙酸和丁酸為例，闡述SCFAs對能量吸收及利用的影響，從而為臨床SCFAs干預(yù)肥胖及相關(guān)代謝病提供理論指導(dǎo)。
一、SCFAs的生成、吸收與代謝
（一）SCFAs生成
SCFAs大部分產(chǎn)生在盲腸和近端結(jié)腸。腸道中的擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）是產(chǎn)生SCFAs的兩門優(yōu)勢菌，分別占腸道菌群總量的20%和60%左右，變形菌門（Proteobacteria）（5%~10%）和放線菌門（Actinobacteria）（3%）相對較少。厚壁菌門（如柔嫩梭菌和真桿菌）和擬桿菌門（如紫單胞菌屬）均可以產(chǎn)生丁酸[6]。韋榮球菌科（Veillonellaceae）可以將乳酸轉(zhuǎn)化成丙酸，硫酸還原性細(xì)菌（變形菌門）可以利用乳酸產(chǎn)生乙酸和硫化氫。擬桿菌門的密度和大腸中的某種SCFA濃度呈正比，其可將琥珀酸轉(zhuǎn)化成丙酸。肥胖患者體內(nèi)擬桿菌門減少，厚壁菌門增加，造成兩者比例降低[7]。但Koce?ak等研究了50個(gè)肥胖患者和30個(gè)正常人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道菌群多樣性增加，而擬桿菌門和厚壁菌門的比例沒有明顯減少[8]。因此，腸道菌群比例與肥胖的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。
食物的種類和腸道蠕動(dòng)速度會影響腸道菌群的組成。食物結(jié)構(gòu)決定了腸道菌群譜，食物纖維素通過細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，為腸道菌群提供能量和養(yǎng)分[9]?？剐缘矸刍蛏攀忱w維等復(fù)雜的碳水化合物在小腸不能被分解消化，進(jìn)入大腸后成為腸道菌群產(chǎn)生SCFAs的主要原料。燕麥麩中的β-葡聚糖、蕓豆中的抗性淀粉以及α-半乳糖在腸道發(fā)酵后產(chǎn)生的SCFAs最多。腸道SCFAs中最豐富的是乙酸、丙酸和丁酸，其濃度之比約為3∶1∶1，三者總和占SCFAs的95%以上[10]。另外，未消化的蛋白質(zhì)及多肽也是腸道菌群發(fā)酵反應(yīng)的底物，它們的代謝產(chǎn)物有支鏈脂肪酸、胺類、酚、吲哚和硫醇等，其產(chǎn)量取決于復(fù)雜碳水化合物的數(shù)量和類型。另外，最近有報(bào)道發(fā)酵產(chǎn)生的氨基酸可能參與調(diào)節(jié)能量代謝[11,12]。
腸道菌群的多樣性以及食物在腸道的停留時(shí)間對SCFAs的產(chǎn)生起著重要的作用。結(jié)腸蠕動(dòng)速度加快，導(dǎo)致食物殘?jiān)Ａ魰r(shí)間縮短，發(fā)酵底物被提前排泄掉。腸道蠕動(dòng)時(shí)間決定了腸道菌群的組成、濃度以及底物利用率，最終影響了SCFAs產(chǎn)生的種類和數(shù)量。因此，通過調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)來調(diào)節(jié)SCFAs的產(chǎn)生，對臨床應(yīng)用具有重要的意義。
（二）SCFAs的吸收與代謝
大部分SCFAs通過結(jié)腸上皮細(xì)胞頂膜吸收，其中包括四種經(jīng)典的吸收模式[10]：（1）SCFAs的非離子擴(kuò)散吸收；（2）與碳酸氫鹽以1∶1比例交換吸收；（3）通過氫耦合的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（monocarboxylate transporter 1, MCT-1）、MCT-2和MCT-4吸收；（4）通過鈉耦合的MCT-1吸收。少部分SCFAs在盲腸、升結(jié)腸或橫結(jié)腸吸收后進(jìn)入腸系膜上靜脈，大部分SCFAs在降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸吸收后進(jìn)入腸系膜下靜脈，最后兩者匯入門靜脈，經(jīng)肝臟進(jìn)入體循環(huán)。乙狀結(jié)腸和直腸吸收的SCFAs也可以經(jīng)由骨盆叢繞過肝臟，進(jìn)入下腔靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)。除吸收和被細(xì)菌利用外，有5%~10%的SCFAs隨糞便排泄。
外周血的乙酸濃度為19~160 μmol/L，高于丙酸（1~13 μmol/L）和丁酸（1~12 μmol/L），因此乙酸最易吸收。SCFAs的血液濃度取決于腸道的產(chǎn)量和吸收率，而且和飲食有密切關(guān)系。日常膳食對SCFAs的產(chǎn)生和血濃度具有很大調(diào)節(jié)作用。為臨床指導(dǎo)日常膳食，治療肥胖等代謝疾病提供了理論基礎(chǔ)。
二、SCFAs的作用
（一）SCFAs受體
SCFAs受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體40（G protein-coupled receptor 40，GPR-40）家族，包括GPR-40、GPR-41、GPR-43以及其他家族的GPR-84和GPR-120。SCFAs可以結(jié)合GPR-41和GPR-43來調(diào)節(jié)飽腹激素的分泌，降低食欲的同時(shí)增加能量消耗，改變宿主能量平衡，最終減輕體重。GPR-41對丙酸最敏感，其次是乙酸和丁酸。GPR-43對這三種SCFAs的敏感程度相似。人結(jié)腸組織可以表達(dá)GPR-41和GPR-43。在腸上皮細(xì)胞，脂肪細(xì)胞和免疫細(xì)胞中表達(dá)的羥基羧酸受體2（GPR-109a）是丁酸的特異受體，只結(jié)合丁酸[13]。此外，乙酸和丙酸也可以通過腎臟和血管平滑肌細(xì)胞中的嗅覺受體51E2調(diào)節(jié)血壓[14]。
（二）SCFAs調(diào)節(jié)能量攝入
1．SCFAs通過腸-腦軸調(diào)節(jié)能量攝入：
SCFAs可以通過刺激腸道黏膜L細(xì)胞分泌激素，特別是胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine，PYY）而發(fā)揮作用。這兩種腸道激素通過作用下丘腦的阿片促黑素皮質(zhì)素原（pro-opiomelanocortin，POMC）和神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）神經(jīng)元降低食欲，抑制胃內(nèi)容物排空和胃酸分泌，引發(fā)飽腹感[15]。
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，可發(fā)酵碳水化合物（低聚果糖等）在盲腸和近端結(jié)腸促進(jìn)L細(xì)胞的分化，從而刺激GLP-1和PYY的表達(dá)。SCFAs在此作用中扮演信號分子的角色。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，全身敲除GPR-43引起GLP-1基線水平降低43%[16]。在正常小鼠結(jié)腸加入丙酸（180 mmol/L），可刺激GLP-1和PYY分泌，使門靜脈兩種激素的水平升高。但在GPR-43缺失的小鼠中，這種升高現(xiàn)象受到抑制[17]。這些實(shí)驗(yàn)從正反兩方面說明SCFAs利用GPR-43受體刺激L細(xì)胞分泌GLP-1和PYY。此外，Wichmann等[18]比較了正常小鼠和無菌小鼠產(chǎn)生GLP-1的差異，發(fā)現(xiàn)缺少SCFAs的無菌小鼠，血漿GLP-1的水平較高。高水平的GLP-1減慢了腸道蠕動(dòng)速率，增加營養(yǎng)吸收。此結(jié)論與上文提到SCFAs利用GPR-43刺激L細(xì)胞的作用并不一致。目前，多數(shù)研究結(jié)果支持SCFAs通過其受體調(diào)節(jié)GLP-1和PYY分泌，但受體的信號通路仍不清楚。
2．乙酸與食欲：
據(jù)報(bào)道，乙酸既有刺激又有抑制食欲的作用，因而具有減肥和增肥雙重作用。但雙重作用如何分解，目前還不清楚。Frost等[19]使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和11C標(biāo)記的乙酸進(jìn)行了小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)乙酸在結(jié)腸吸收后可以透過血-腦屏障進(jìn)入大腦。小鼠腹腔注射乙酸可降低食欲，并且激活下丘腦的神經(jīng)元。在神經(jīng)元內(nèi)，乙酸能激活乙酰輔酶A羧化酶，改變神經(jīng)介質(zhì)的表達(dá)，增加腦內(nèi)乳酸和γ-氨基丁酸的含量，從而降低食欲。乙酸是食用醋的主要成分，此作用可解釋飲醋減肥的現(xiàn)象。然而，乙酸是否在人體中增加神經(jīng)元γ-氨基丁酸的含量，還有待進(jìn)一步研究。最近，Perry等[20]報(bào)道在大鼠中，乙酸有促進(jìn)進(jìn)食、加劇肥胖的作用。該文章的結(jié)論是乙酸可以激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激胃饑餓素的產(chǎn)生，引起過量攝食，造成肥胖。醋是調(diào)味品，這一作用可解釋在進(jìn)食時(shí)，乙酸刺激食欲。尚不清楚乙酸的以上作用中是否依賴SCFAs受體。
3．SCFAs通過瘦素控制能量攝入：
瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種激素，可以抑制大腦對饑餓的反應(yīng)，降低饑餓感，抑制攝食活動(dòng)。Al-Lahham等[21]研究發(fā)現(xiàn)，丙酸可刺激人體皮下脂肪和大網(wǎng)膜脂肪組織分泌瘦素，但對另一種脂肪激素—脂聯(lián)素的表達(dá)沒有影響。Lee和Hossner[22]研究了靜脈注射丙酸對血漿中激素、代謝以及脂肪生成的影響。結(jié)果顯示口服或靜脈注射丙酸可使皮下脂肪中瘦素mRNA轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)45%。這些結(jié)果提示丙酸有可能在瘦素敏感性正常的個(gè)體通過誘導(dǎo)瘦素表達(dá)而抑制肥胖。然而，肥胖時(shí)機(jī)體對瘦素的反應(yīng)減弱，出現(xiàn)瘦素抵抗，有可能抵銷丙酸的減肥作用。這些可能性有待驗(yàn)證。尚不確定SCFAs是否可通過未知的機(jī)制緩解瘦素抵抗。
（三）SCFAs調(diào)節(jié)能量利用
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明SCFAs可以減輕體重。我們的研究發(fā)現(xiàn)丁酸鈉有減肥的作用：在高脂飲食造成的肥胖小鼠模型中，將丁酸鈉按食物重量5%加入料塊中，可減輕高脂飼料引起的小鼠體重增加，產(chǎn)生減肥效果[23]。其機(jī)制與刺激能量消耗和增加脂肪氧化有關(guān)。
有報(bào)道指出肥胖患者腸道和排泄物中SCFAs的濃度比正常人高，尤其是丙酸，但擬桿菌門與厚壁菌門的比值降低，作者推測這兩種菌比值的變化與肥胖有很大的關(guān)系，是肥胖患者腸道內(nèi)的'肥胖細(xì)菌'改變了結(jié)腸發(fā)酵食物殘?jiān)姆绞?，使得SCFAs濃度升高以及體重的增加[24]。但是人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果差異很大，擬桿菌門和厚壁菌門的比值有升高、降低或者不變化等報(bào)道，因此肥胖患者SCFAs濃度升高的原因還需要進(jìn)一步研究。進(jìn)一步研究的結(jié)果證明，能產(chǎn)生大量丁酸的膳食纖維可以控制體重增加和提高胰島素敏感性，例如抗性淀粉、菊粉、低聚果糖、聚右旋糖和低聚半乳糖等。在攝入富含植物多糖的食物之后，單糖和二糖的濃度都有增加[2]。
SCFAs可以調(diào)節(jié)產(chǎn)熱相關(guān)蛋白的表達(dá)。丁酸鈉可以通過增加棕色脂肪中的兩個(gè)產(chǎn)熱相關(guān)蛋白（過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α和解偶聯(lián)蛋白-1）的表達(dá)，來增加能量消耗和脂肪氧化，從而減輕小鼠體重[23]。另外，給高脂飲食的小鼠喂乙酸，可以不改變攝食就降低脂肪含量和脂肪肝，這與肝臟中產(chǎn)熱相關(guān)蛋白（過氧化物酶?；o酶A氧化酶1，肉堿O-棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1和解偶聯(lián)蛋白2）的表達(dá)增加有關(guān)[25]。然而，SCFAs在人體中是否也有這種作用目前還沒有報(bào)道。
SCFAs還可以通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)和腸壁組織糖異生來調(diào)節(jié)體重。Kimura等[26]通過研究GPR-43敲除小鼠體內(nèi)和體外的代謝反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)丙酸可以提高野生型小鼠的交感神經(jīng)興奮性，增加能量消耗。此外，丙酸可以誘導(dǎo)交感神經(jīng)元分泌去甲腎上腺素，這表明丙酸可作用于神經(jīng)元，提高交感神經(jīng)活性。De Vadder等[27]的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，丙酸和丁酸可以通過互補(bǔ)機(jī)制激活腸道糖異生反應(yīng)，其中丙酸是糖異生的底物，富含丙酸和丁酸的食物可以提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性，并減輕體重。而在糖異生酶（葡萄糖-6-磷酸酶）敲除小鼠中，這些作用消失。
三、總結(jié)
肥胖發(fā)病率在全球范圍快速增加，現(xiàn)有的減肥方法或藥物遠(yuǎn)不能滿足市場需求。對新型減肥方法的需求迫在眉睫。腸道菌群調(diào)節(jié)能量代謝的作用已得到廣泛的重視。作為腸道菌群的信號分子，有關(guān)SCFAs的研究發(fā)展迅速。盡管人們對SCFAs的各種作用機(jī)制的理解不斷更新，但目前仍然無法解釋實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的各種矛盾的結(jié)果。例如，SCFAs可以通過細(xì)胞表面受體刺激GLP-1的分泌，但為什么無菌小鼠體內(nèi)GLP-1的水平卻高于正常小鼠？這可能是由于無菌小鼠能量不足導(dǎo)致腸道代償，分泌更多的GLP-1來減慢腸道的蠕動(dòng)，增加營養(yǎng)吸收。此外，也可能存在SCFAs以外的GLP-1調(diào)節(jié)機(jī)制。SCFAs刺激瘦素產(chǎn)生的作用是否可以克服瘦素抵抗引起的代謝紊亂，乙酸是否會在人體下丘腦產(chǎn)生抑制食欲效應(yīng)等問題，均有待解決。為什么乙酸即可以抑制又可刺激食欲，機(jī)制有待探討和驗(yàn)證。氨基酸和SCFAs在腸道菌群調(diào)節(jié)能量代謝的相對地位，也有待研究。
關(guān)于SCFAs的實(shí)驗(yàn)結(jié)果大部分來自動(dòng)物或體外模型，這些研究結(jié)果需要在人體進(jìn)行驗(yàn)證。目前該領(lǐng)域還缺乏人體實(shí)驗(yàn)或臨床觀察?；赟CFAs、腸道菌群和膳食的關(guān)聯(lián)分析提示，SCFAs調(diào)控能量代謝的作用在肥胖及糖尿病預(yù)防和治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。因此，有必要在臨床開展SCFAs干預(yù)肥胖和糖尿病的試驗(yàn)。
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