贊成意見：重型顱腦外傷臨床治療的“LOUD概念”
Per-Olof Gra¨nde, MD, PhD*w
摘要：在過去15年里，關(guān)于重型顱腦損傷的治療主要形成了兩種不同觀念，一種是廣為接受的各種指南里推薦的比較傳統(tǒng)的觀念（如美國(guó)指南，歐洲指南，劍橋大學(xué)的Addelbrook指南），另一種是瑞典Lund大學(xué)醫(yī)院提出的Lund概念。由于對(duì)治療結(jié)果缺乏良好的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，所以我們不知道哪一種觀念更勝一籌。這項(xiàng)研究是目前期刊上關(guān)于Lund概念優(yōu)劣之爭(zhēng)里優(yōu)勢(shì)的部分。Lund概念是基于一種生理學(xué)為導(dǎo)向的治療方法，該治療方法涉及處理腦容量和腦灌注調(diào)控的血流動(dòng)力學(xué)原理，而傳統(tǒng)觀念主要源于對(duì)臨床研究的薈萃分析。盡管目前在最新的美國(guó)指南中已經(jīng)做了修改，但是高腦灌注壓仍是傳統(tǒng)治療方法的重要目標(biāo)（以腦灌注壓為導(dǎo)向的方法）。而Lund概念卻集中于腦水腫及顱內(nèi)壓的處理，同時(shí)改善大腦灌注以及氧合情況（以顱內(nèi)壓以及腦灌注為導(dǎo)向的方法）。盡管傳統(tǒng)的指南源于對(duì)臨床數(shù)據(jù)的薈萃分析，但是Lund療法的生理學(xué)措施在試驗(yàn)研究和臨床研究?jī)煞矫娑极@得了支持證據(jù)。它具有更廣泛的基礎(chǔ)，并在液體治療、肺保護(hù)、最佳血紅蛋白濃度、體溫控制、減壓開顱手術(shù)和腦室引流方面給予了建議。本研究提出了支持Lund概念的論點(diǎn)。
關(guān)鍵詞：Lund概念，腦水腫，大腦灌注壓，顱內(nèi)壓，呼末正壓通氣，動(dòng)脈血壓，血腦屏障，顱腦損傷，美國(guó)創(chuàng)傷基金會(huì)指南
(J Neurosurg Anesthesiol 2011;00:000–000)
1990-1991年瑞典Lund大學(xué)醫(yī)院開始提出治療重型顱腦損傷的Lund概念。關(guān)于Lund概念的原理以及臨床治療的正式指南的詳見參考文獻(xiàn)1。Lund概念的提出最開始是因?yàn)楫?dāng)時(shí)患者的高死亡率，以及標(biāo)準(zhǔn)療法缺乏生理學(xué)及臨床支持。此后，一些常用指南如美國(guó)指南【2】，歐洲指南【3】，Addenbrook指南【4】提出了更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)某Ｒ?guī)治療方法。與這些治療方法相比較，Lund治療方法在理論和臨床方面上均有著明顯的差異。
傳統(tǒng)指南是以臨床研究的薈萃分析為基礎(chǔ)，并且以維持相對(duì)高的腦灌注壓力為特點(diǎn)。（以腦灌注壓【CPP】為導(dǎo)向的方法）。Lund治療方法是以腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)的生理學(xué)和病理生理學(xué)的血流動(dòng)力原則為基礎(chǔ)的一種理論上的方法，以顱內(nèi)壓（ICP）治療和保持腦灌注為特點(diǎn)（以顱內(nèi)壓和腦灌注為導(dǎo)向的方法）。和傳統(tǒng)的指南相比，在液體治療、最佳血紅蛋白濃度、肺保護(hù)、控制體溫、腦脊液（CSF）引流和減壓開顱手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和收益等方面，Lund概念提出了相對(duì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)耐扑]意見。從參考文獻(xiàn)可以看出，大部分Lund治療措施都能從臨床和實(shí)驗(yàn)研究中找到相關(guān)佐證，對(duì)Lund方法的療效研究顯示其在成年人和兒童身上都產(chǎn)生了前景樂觀的結(jié)果【1】。Lund治療也已經(jīng)用于指導(dǎo)腦膜炎所導(dǎo)致的腦水腫的治療【5】。盡管不論Lund概念還是傳統(tǒng)觀念都缺乏循證醫(yī)學(xué)的臨床支持【6】。但是Lund療法在生理血流動(dòng)力學(xué)方面有著堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。首個(gè)針對(duì)嚴(yán)重顱腦損傷患者使用Lund療法（n=30）和傳統(tǒng)治療（n=38）的隨機(jī)對(duì)照研究的最近已發(fā)表，結(jié)果表明和常傳統(tǒng)治療【7】相比，接受Lund療法的患者死亡率僅為前者的一半。
英格蘭和威爾士進(jìn)行了一項(xiàng)研究調(diào)查，對(duì)傳統(tǒng)治療的有效性提出懷疑，結(jié)果顯示盡管綜合重癥治療水平提高，但1995-2003年期間重型顱腦損傷患者的預(yù)后并沒有得到明顯的改善【8】。此外，最近一項(xiàng)研究表明，顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)導(dǎo)致患者存活率下降【9】，并極有可能是由于發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓增高后對(duì)患者所采用的常規(guī)降顱內(nèi)壓治療的不利作用。
傳統(tǒng)指南建議，當(dāng)ICP升高至20-25mmHg時(shí)就應(yīng)該開始降顱壓的治療【3，10，11】。。由于Lund療法中與之不同的治療措施并不會(huì)帶來明顯的不利作用，所以我們可以也應(yīng)該在ICP升高前就開始Lund療法，從而可以從一開始就阻止腦水腫的發(fā)生發(fā)展。
盡管曾經(jīng)引起了激烈的爭(zhēng)論和廣泛的批評(píng)，近年來Lund概念被越來越多的人接受，美國(guó)指南在關(guān)于降低CPP，血管升壓類藥物的使用，過度通氣【10】方面已經(jīng)向Lund治療靠近就反映出這一事實(shí)。在本研究中，我從理論和臨床方面提出論證來支持Lund治療。
顱內(nèi)壓的治療
人們認(rèn)為高腦灌注壓能將血液擠入腫脹腦組織從而改善受傷腦組織的氧合作用，并通過血管收縮的自發(fā)調(diào)節(jié)降低顱內(nèi)血容量【4，12】。但在毛細(xì)血管對(duì)小分子溶質(zhì)的通透性被動(dòng)增加的受損腦組織中，由于高灌注壓將引起毛細(xì)血管濾過、加劇水腫【13-15】，氧合改善也許是短暫的，腦組織受損后自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)能力也變得很微弱。圖1 解釋了為什么毛細(xì)血管濾過導(dǎo)致的ICP增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過觸發(fā)濾過的毛細(xì)血管靜水壓增加或血漿膠體滲透壓下降【14-16】。因此，ICP的下降也將會(huì)超過各種原因?qū)е碌挠|發(fā)ICP下降的毛細(xì)血管靜水壓下降及血液膠體滲透壓增高。請(qǐng)注意，這是一個(gè)緩慢的過程，至觀察到吸收所致的ICP下降可能需要幾個(gè)小時(shí)。用來提高動(dòng)脈壓的血管收縮藥也許會(huì)有顱外的不利作用，例如急性呼吸窘迫癥（ARDS）【17】。并如同在大鼠【18】和人類【19】中所表現(xiàn)的，動(dòng)脈血管收縮藥還可能引起血漿滲漏增加，導(dǎo)致血容量不足和全身組織水腫。
在Lund療法中，由于可接受比最初推薦的70mmHg更低的CPP和避免使用血管升壓藥物，這些副作用會(huì)減輕。Lund概念甚至主張使用β-1阻滯劑，α-2激動(dòng)劑和血管緊張素受體拮抗劑進(jìn)行抗高血壓治療來抵抗水腫的發(fā)展。根據(jù)Lund概念提出的液體療法，盡管使用了抗高血壓藥物，CPP仍將會(huì)保持在可接受的水平。而且，根據(jù)Starling液體平衡方程，糾正下降的血漿膠體滲透壓將對(duì)抗腦組織的過濾【1，20】，這也表示可以接受更高的CPP而不會(huì)引起毛細(xì)血管過濾。糾正下降的血漿膠體滲透壓可通過使用白蛋白作為主要的血漿擴(kuò)容藥達(dá)到。
在最初的Lund指南里，當(dāng)ICP明顯升高時(shí)，雙氫麥角胺被用于減少顱內(nèi)靜脈血量【1】。由于開顱減壓術(shù)已經(jīng)成為打斷ICP失控性增加的更有效的選擇，并且雙氫麥角胺作為血管收縮劑，影響人體各個(gè)組織的血液循環(huán)，Lund治療不再推薦使用這種藥物了。
血容量擴(kuò)充劑
當(dāng)血容量低于正常時(shí)，被Lund概念以及現(xiàn)在的美國(guó)指南所接受并推薦的低CPP值可能難以維持足夠的腦灌注，尤其是在半暗帶區(qū)【21】。因此在Lund概念里，著重強(qiáng)調(diào)了避免低容量導(dǎo)致的壓力感受器反射激活，并對(duì)使用何種擴(kuò)容療法，以及如何使液體治療的不良反應(yīng)最小化都給出了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕ㄗh。而傳統(tǒng)指南中并沒有就如何維持正常血容量給出指導(dǎo)意見，因此患者可能存在潛在的血容量不足的風(fēng)險(xiǎn)。
在Lund療法里，由于與包括血腦屏障受損的創(chuàng)傷腦組織在內(nèi)的全身組織水腫有關(guān)，晶體溶液并不用作血容量擴(kuò)張劑【1，20，22】。但是為了維持正常的體液平衡，成年人每天輸入大約1L的晶體溶液可能還是有必要的。在Lund概念里，由于吸收作用更有效，能減少受損腦組織以及全身其他部位的組織間隙液容量，白蛋白，最好是20%濃度的白蛋白是作為主要的擴(kuò)容劑。與晶體液不同，白蛋白不會(huì)進(jìn)入受損腦組織間隙，可以減少腦組織水腫的發(fā)生【20，22】。根據(jù)尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)，與快速輸注相比，以較慢的速度輸入膠體會(huì)產(chǎn)生更長(zhǎng)時(shí)間的擴(kuò)容效應(yīng)。該措施與相對(duì)較低的動(dòng)脈壓，避免使用血管升壓藥，維持相對(duì)正常的血紅蛋白濃度（如下所述），適當(dāng)?shù)奈锢懑煼ㄒ源碳ち馨鸵飨到y(tǒng)一道，能減少血漿滲漏和擴(kuò)容劑的使用量，以及白蛋白在組織間隙蓄積導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在評(píng)估頭部創(chuàng)傷患者使用白蛋白或生理鹽水液體的比較研究中，使用白蛋白的患者預(yù)后更差，這可能是由于大量使用血管升壓藥而導(dǎo)致血漿白蛋白滲漏增加【23】。
由于紅細(xì)胞對(duì)腦組織的氧合以及維持正常的血容量很有必要【1】，在Lund概念里，推薦通過輸血(去白細(xì)胞血)使血紅蛋白濃度上升至12 g/dL。傳統(tǒng)指南在關(guān)于輸血方面并沒有相關(guān)指導(dǎo)，血紅蛋白濃度下降至8 g/dL通常還是可以接受的。
改善灌注治療
組織灌注取決于灌注壓和血管阻力。相對(duì)較低的CPP可以通過適當(dāng)?shù)囊后w療法保證腦灌注和腦組織氧合作用。對(duì)采用Lund 觀念治療的腦外傷患者的微量滲析研究【24】已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。此研究中，盡管使用了抗高血壓藥物降低動(dòng)脈血壓，但通過測(cè)量半暗帶區(qū)間質(zhì)乳酸/丙酮酸的比值、甘油、葡萄糖和谷氨酸鹽，發(fā)現(xiàn)其氧合改善，血流量增加，組織降解減少。這個(gè)結(jié)果可以用Lund療法避免了去甲腎上腺素使用引起的血管收縮，血漿滲漏及避免了低血紅蛋白濃度來解釋。這些數(shù)據(jù)支持了 “相比高CPP，足夠的血容量對(duì)半暗帶區(qū)的氧合更為重要”這一觀點(diǎn)。
接受Lund 療法的大部分成年患者的CPP維持在60-70mm Hg范圍內(nèi)[1,24]。在Lund概念里，當(dāng)必須降低增高的ICP時(shí)，在給予適當(dāng)?shù)囊后w治療的前提下，可接受低至50 mm Hg的CPP，微量透析研究【25】也支持該觀點(diǎn)。兒童中，CPP值低至38-40mm Hg也是可以接受的。這些關(guān)于成人【10】和兒童的CPP值在最近更新的美國(guó)指南中也有推薦。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，只有在遵循Lund治療的血流動(dòng)力學(xué)和血容量原則時(shí)，才能接受如此低的CPP值。
滲透療法
自從19世紀(jì)60年代以來, 滲透療法，尤其是甘露醇作為傳統(tǒng)指南【2-4,10】的基石，在全世界廣泛用于降低顱內(nèi)壓。但該療法能否改善預(yù)后仍然缺乏可靠的研究證據(jù)。少數(shù)研究【26】得出了大劑量甘露醇有益的結(jié)論，但是由于質(zhì)疑這些研究的誠(chéng)信度，它們還不足以支持甘露醇療法。
由于缺乏科學(xué)和生理學(xué)支持以及已被證實(shí)的不良反應(yīng)，Lund療法中未采用滲透療法。滲透療法，至少甘露醇和尿素的降顱內(nèi)壓效果是短暫的，而在給藥幾個(gè)小時(shí)后反彈性的顱內(nèi)壓升高會(huì)加重腦水腫。甘露醇還與腎功能不全和嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂有關(guān)。滲透療法，尤其是高透鹽液可能能用于在救護(hù)車上或是向手術(shù)室轉(zhuǎn)送患者的途中等緊急情況下，以降低顱內(nèi)壓消除腦疝的威脅。
肺功能
眾所周知，嚴(yán)重腦損傷之后顱外并發(fā)癥如肺功能不全會(huì)造成預(yù)后不良【17】。Lund概念中包括一些特異性的肺保護(hù)措施，這些措施是采用Lund治療嚴(yán)重ARDS發(fā)生率低的原因。
血管收縮藥及大劑量的巴比妥鹽仍是嚴(yán)重腦損傷的標(biāo)準(zhǔn)療法，但其與肺部并發(fā)癥如ARDS，肺炎，發(fā)熱的產(chǎn)生有關(guān)【17.28】。由于Lund療法不使用這些藥物，并且極力提倡PEEP，這些肺部并發(fā)癥減少【1】。 PEEP是治療肺不張的一個(gè)重要措施，但由于其有增加靜脈壓而導(dǎo)致ICP增加的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在腦損傷患者中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。關(guān)于PEEP的使用，傳統(tǒng)指南中并沒有給出具體的建議。我們已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)殼外的組織壓力超過了靜脈壓時(shí)（如圖1），靜脈壓隨靜脈流出阻力的變化而變化，但大腦等有堅(jiān)硬外殼包裹的組織，不受靜脈壓變化的影響【13-16】。該機(jī)制意味著適當(dāng)?shù)?PEEP（5-8cm H2O）是安全的。Lund治療中推薦的其他的肺保護(hù)措施還包括在控制ICP的前提下，吸入藥及適度的氣囊通氣。避免使用晶體液擴(kuò)容也可能降低肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)。所有這些措施結(jié)合在一起可以解釋為什么根據(jù)Lund概念治療的單純嚴(yán)重腦損傷患者發(fā)生嚴(yán)重ARDS的非常罕見。
Lund療法不使用過度通氣，因其可能加重半暗帶區(qū)的缺氧。這個(gè)觀點(diǎn)和最近更新的美國(guó)指南【10】一致，而其他的指南【3,4,11】中仍然認(rèn)可適當(dāng)?shù)倪^度通氣。
抗應(yīng)激治療
很多神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)中用喚醒試驗(yàn)來評(píng)估患者狀況，這意味著主要使用短效鎮(zhèn)靜劑如丙泊酚等。由于應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高和血漿中兒茶酚胺釋放增加，從而有降低腦灌注壓的風(fēng)險(xiǎn)，故Lund療法中也未包括喚醒試驗(yàn)。無論成人還是兒童，長(zhǎng)期使用丙泊酚都可能產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這也是反對(duì)使用喚醒試驗(yàn)另一原因。相反，Lund療法中用咪達(dá)唑侖、鎮(zhèn)痛藥復(fù)合可樂定使患者處于深度鎮(zhèn)靜中，有時(shí)也使用小劑量苯巴比妥【1】短時(shí)治療。鎮(zhèn)靜治療一直持續(xù)至患者顱內(nèi)壓穩(wěn)定到正常水平，并成功脫離呼吸機(jī)為止。這種鎮(zhèn)靜方案的一個(gè)有利之處是不會(huì)有癲癇發(fā)作，這也意味著不需要給予預(yù)防性抗驚厥治療。
體溫
由于低體溫有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，當(dāng)今很多神經(jīng)外傷中心治療采取積極降溫治療，并在一些傳統(tǒng)指南中是選擇性治療措施【4】。由于重度應(yīng)激狀態(tài)下固有的潛在不良反應(yīng)，患者體溫和恒溫裝置設(shè)定溫度之間的溫差可導(dǎo)致的茶酚胺釋放，以及降低半暗帶區(qū)腦循環(huán)的風(fēng)險(xiǎn)，積極降溫一直不是Lund概念的組成部分。最近的隨機(jī)研究也顯示積極降溫的TBI患者預(yù)后更差【30】。Lund治療中取而代之的是發(fā)熱的藥物治療【1】。
腦脊液引流和減壓手術(shù)
腦脊液引流術(shù)因減少組織壓，誘導(dǎo)過濾而增加腦毛細(xì)血管壓。腦脊液容積的減少將被腦水腫的增加代償，存在腦室塌陷的危險(xiǎn)。若腦脊液引流術(shù)是在相對(duì)高壓的時(shí)候進(jìn)行，并且通過CT監(jiān)測(cè)估計(jì)腦室容積，則能降低該風(fēng)險(xiǎn)。在如上情況下，Lund概念接受通過引流術(shù)來控制增高的ICP（只通過腦室引流），尤其是存在腦積水征象時(shí)【1】。
減壓手術(shù)即開顱并清除血腫及挫傷組織，其在Lund治療是可選擇的治療。由于尚無相關(guān)研究證實(shí)其對(duì)患者預(yù)后有益，開顱減壓是一個(gè)有爭(zhēng)議的措施。開顱手術(shù)的一個(gè)重大不良反應(yīng)是顱骨打開時(shí)由于腦組織疝出而勒緊絞窄。顱骨打開時(shí)由于缺乏對(duì)抗的壓力造成的經(jīng)毛細(xì)血管濾過可以部分解釋腦組織膨出的形成。而Lund概念提倡的抗高血壓治療、相對(duì)低的CPP、以及正常的血漿膠體滲透壓，也許可以降低開顱手術(shù)的不良反應(yīng)。在 Lund療法中開顱減壓手術(shù)是阻止腦干疝出的最后措施【1】。
圖1：硬腦膜/顱骨下腦組織的相關(guān)原理示意圖。由于顱內(nèi)壓（ICP）高于硬腦膜外的靜脈壓（PV），僅有硬腦膜內(nèi)的靜脈被動(dòng)塌陷，并與ICP和PV之間的壓力差有關(guān)。由于PV的波動(dòng)將被靜脈塌陷的相應(yīng)變化代償，因此這種可變的靜脈塌陷能夠避免腦組織受到如抬頭或呼吸機(jī)呼末正壓通氣造成的PV波動(dòng)的影響。毛細(xì)血管靜水壓增加（Pc）和血液滲透壓（Ponc）下降導(dǎo)致的濾過（破壞的血腦屏障）會(huì)引起ICP增加，并在靜脈塌陷（(Pout）之前引起靜脈壓的升高。這種壓力的升高將會(huì)使Pc進(jìn)一步升高、濾過進(jìn)一步增加，從而部分地傳回到毛細(xì)血管上，最后達(dá)到一個(gè)新的穩(wěn)態(tài)。這種機(jī)制也可以用來解釋為什么 ICP的增加幅度比最開始觸發(fā)濾過的PC增加或者血漿滲透壓下降幅度要大得多。此圖經(jīng)《重癥醫(yī)學(xué)》（2006;32:1475–1484）允許復(fù)制使用。
