目前，全球約 4.15 億人患糖尿病，其中 2 型糖尿病占 90% 以上，對患者及家屬造成了深刻的身心痛苦，并對衛(wèi)生保健系統(tǒng)造成巨大負擔。來自英國萊斯特大學(xué)的 Chatterjee 教授總結(jié)了 2 型糖尿病的診斷、治療、現(xiàn)有爭議和未來護理方向等方面的最新發(fā)展，近期發(fā)表在 The Lancet 雜志。
2 型糖尿病是由于靶器官胰島素抵抗或胰腺β細胞功能障礙導(dǎo)致的相對胰島素缺陷。1980 年到 2004 年間，2 型糖尿病發(fā)病與患病率升高了四倍。作為 2015 年第六大主要致殘原因，2 型糖尿病對個人和社會造成巨大經(jīng)濟負擔，約合 8250 億美元。
流行病學(xué)與病理生理學(xué)
隨著全球肥胖、身體久坐與高熱量飲食潮流的盛行，2 型糖尿病患者數(shù)量空前增加。2 型糖尿病發(fā)病率與流行率根據(jù)地理區(qū)域而變化，超過 80% 的患者生活在低等至中等收入國家，但總體趨勢是自 1980 年以來每個國家的糖尿病患病率都出現(xiàn)明顯升高。此外，全球約 3.18 億人處于葡萄糖調(diào)節(jié)受損的臨床前狀態(tài)，但通過強化生活方式、藥物或兩者聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)或延緩 2 型糖尿病進程。
2 型糖尿病受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響。2 型糖尿病全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)鑒定出血糖遺傳性狀的常見變異體，但這些僅占總體性狀的 10%，這表明罕見變異體是很重要的。遺傳因素評分與糖尿病全因死亡高風險相關(guān)，尤其是患肥胖和糖尿病的非西班牙裔白人，這說明環(huán)境與生活方式對降低死亡率的重要性。
2 型糖尿病特征為：高胰島素血癥、胰島素抵抗和胰腺β細胞衰竭（高達 50% 的細胞凋亡）。腸促胰島素效應(yīng)、結(jié)腸及其菌群的變化、免疫調(diào)節(jié)異常和炎癥現(xiàn)已作為重要的病理生理因素，有望成為未來治療的靶點。由高血糖導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥的機制是內(nèi)皮功能障礙、晚期糖基化終產(chǎn)物形成、高凝狀態(tài)、血小板反應(yīng)性增加、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）高表達，以上這些都是糖尿病的治療靶點。
2 型糖尿病的預(yù)防
有充分證據(jù)表明，飲食和運動療法能通過控制肥胖與葡萄糖調(diào)節(jié)受損來預(yù)防 2 型糖尿病，二甲雙胍與噻唑烷二酮的藥理學(xué)治療同樣能在較小程度上預(yù)防糖尿病。
美國糖尿病預(yù)防計劃（DPP）研究共納入 3234 例超重或肥胖且葡萄糖耐量受損的患者，平均隨訪 2.8 年，結(jié)果表明，與安慰劑相比，生活方式干預(yù)（身體鍛煉和旨在減輕體重的低脂飲食）能降低 2 型糖尿病風險，且較二甲雙胍療法更有效。該結(jié)論適用于所有患者群體，不論性別、種族起源或遺傳傾向。二甲雙胍對妊娠糖尿病病史的女性患者最有效，而生活方式干預(yù)對 60 歲以上患者最有效。此外，DPP 15 年的隨訪（DPPOS）研究顯示，生活方式干預(yù)療法可降低糖尿病發(fā)病率約 27%，而二甲雙胍療法則降低 18%。
2 型糖尿病的篩查與早期診斷
具有 2 型糖尿病風險的個體必須進行篩查，以減少微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生及進展。目前推薦機會篩查，它是經(jīng)驗證的風險評分，適用于各個國家及研究。該方法可識別高風險患者，并通過測量空腹血糖、HbA1c 濃度或口服葡萄糖耐量試驗確診。HbA1c 濃度是一種穩(wěn)定的診斷方法，不需要檢測空腹血糖，并且在橫斷面關(guān)聯(lián)中能預(yù)測視網(wǎng)膜病變情況，因此是 2 型糖尿病的主要診斷方法。然而，HbA1c 濃度并不能用于年齡<18>
1 型糖尿病、2 型糖尿病、單基因糖尿病或成年發(fā)病型糖尿?。∕ODY）四者有時難以鑒別，這是因為 2 型糖尿病在年輕時確診的案例越來越多。作為循環(huán)血漿胰島素的替代標志，C 肽濃度是一種有用的指標，因為 C 肽通常在 1 型糖尿病初診的 3 年內(nèi)無法檢測。診斷 MODY 則需較高水平臨床鑒別，尤其是 25 歲以下、疾病程度相對輕微且伴糖尿病家族史的纖瘦患者。此外，MODY 確診還需對常見基因突變進行檢測，如 HNF-1α、HNF-4α 和 GCK 等。另外，潛在的自身免疫性糖尿病可能被誤認為為 2 型糖尿病，盡管它的表型和自然史與 1 型糖尿病非常相似，其主要特征為臨床癥狀短暫發(fā)作、胰島素治療后病情迅速進展（約 6 個月）。因此，糖尿病類型的鑒別存在困難，現(xiàn)推薦以β細胞為中心的治療框架。
2 型糖尿病的早期檢測是以患者為中心，改善血糖控制并使并發(fā)癥最小化。最佳管理包括生活方式的干預(yù)（如減肥、增加鍛煉、健康飲食、戒煙、減少酒精攝入）和降糖療法。這些治療措施應(yīng)在診斷時由結(jié)構(gòu)性教育和自我管理方案支持，必要時結(jié)合心理輔助。一項超過 5000 例糖尿病患者的隨機對照試驗顯示，生活方式干預(yù)不能改善心血管并發(fā)癥，但干預(yù)治療 6 個月后，患者體重、腰圍、高密度脂蛋白（HDL）和 HbA1c 濃度都顯著降低，且身體活動增加，此外還能降低女性性功能障礙與抑郁癥，改善生命質(zhì)量，并能預(yù)防或延緩慢性腎臟疾病。
微血管與大血管并發(fā)癥的管理
心血管疾病是 2 型糖尿病的主要大血管并發(fā)癥，增加死亡風險 3-4 倍。大型多中心研究結(jié)果表明，嚴密血糖控制并不能明顯改善大血管并發(fā)癥進程。UKPDS 研究納入 5102 例新診 2 型糖尿病患者，隨機接受二甲雙胍、磺脲與胰島素的常規(guī)治療或強化治療，結(jié)果表明十年的強化血糖與控制血壓能明顯改善微血管并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病變和白蛋白尿，但不能改善大血管并發(fā)癥，即使二甲雙胍可致心肌梗死風險降低 39%。隨后的幾項隨機對照試驗，包括 ACCORD、ADVANCE、VADT 和 Steno-2 都證實了強化治療能改善微血管并發(fā)癥。但是，薈萃分析表明，強化治療增加了嚴重低血糖風險，但對全因死亡或中風并無影響，而且不能改善大血管并發(fā)癥，如非致死性心肌梗死和冠心病。
自從 2008 年關(guān)于羅格列酮的薈萃研究后，美國食品藥品管理局（FDA）建議，所有新型降糖藥均需要監(jiān)測患者心血管疾病風險，并由獨立委員會對心血管終點進行判斷。主要心血管終點定義為：致命和非致命性心肌梗死、卒中或其它心血管死亡的總和。一項超過 95000 例患者接受所有降糖治療的薈萃分析表明，體重增加 1 kg 可導(dǎo)致心衰風險增加 7.1%，但基礎(chǔ)胰島素方案與心衰風險并無相關(guān)性，而 DPP-IV 抑制劑與 PPAR 激動劑治療均能升高心衰風險，盡管該效應(yīng)具有異質(zhì)性。
肥胖癥的管理
約 60% 糖尿病患者患有肥胖癥（體重指數(shù) BMI ≥ 30 kg/m2），且伴胰島素抵抗。肥胖癥可通過改變生活方式來治療，藥物治療、極低熱量飲食和減肥手術(shù)也可考慮。對于重度肥胖患者（BMI>35 kg/m2），極低熱量飲食（≤ 800kcal/天）和肥胖手術(shù)均能明顯降低體重、緩解 2 型糖尿病。一項小型研究中，30 例 2 型糖尿病患者中斷了降糖治療且隨后進行了極低熱量飲食 8 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 40% 患者在 6 個月時仍維持空腹血糖濃度低于 7 mmol/L，表明該法可有效緩解糖尿病，且與無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者基線胰島素濃度更高，糖尿病持續(xù)時間更短。此外，與減重或至藥物治療至少 5 年相比，減肥手術(shù)對肥胖癥更有效，尤其是 Roux-en-Y 胃分流術(shù)和袖狀胃切除術(shù)，但必須嚴密監(jiān)測血糖，因為該法能增加高血糖風險。
2 型糖尿病的藥物治療
目前，二甲雙胍仍然是 2 型糖尿病患者的首選藥，除外腎損傷等禁忌證，其機制為降低肝葡萄糖輸出、增強外周組織敏感性，并刺激 GLP-1 分泌。二甲雙胍能有效降低 HbA1c 濃度 1%-2%，對體重無影響，不會引起低血糖，還能輕度改善血壓與血脂。隨著劑量的逐步滴定，胃腸道副作用可緩解，乳酸性酸中毒風險也極低，但與維生素 B12 缺乏癥相關(guān)。盡管低劑量的二甲雙胍能謹慎用于輕中度慢性腎臟病患者，二甲雙胍仍禁用于中重度慢性腎臟病患者。此外，與磺脲類和安慰劑相比，二甲雙胍可降低心血管風險。
磺脲類藥物如格列齊特與格列美脲，作用于 β 細胞刺激胰島素分泌，效果可靠且成本低，是聯(lián)合治療的第一選擇。然而，該藥可導(dǎo)致低血糖，增加體重，并且與心血管不良結(jié)局相關(guān)。其中，與二甲雙胍相比，磺脲類相關(guān)低血糖風險高達六倍。與二甲雙胍和噻唑烷二酮類相比，該藥單一治療時不具有持久降血糖作用。格列奈類如瑞格列奈、那格列奈，作用機制與磺酰脲類相似，但效果較差，持續(xù)時間較短，可導(dǎo)致低血糖風險，適用于需短期作用、膳食相關(guān)的胰島素分泌患者，如輪班工人，禁食或中重度腎衰竭患者。
噻唑烷二酮類，也被稱為 PPARγ 激動劑，如羅格列酮、吡格列酮。它能改善靶器官的胰島素敏感性，但是其使用始終存在爭議。曲格列酮由于肝毒性被撤回，而羅格列酮因心血管不良事件很少使用，盡管后者曾被反駁。這類藥能長效控制血糖，提高 HbA1c 濃度 1%，但不會導(dǎo)致低血糖，除非與磺脲類或胰島素聯(lián)合，還能增加體重高達 6 kg。吡格列酮可用于慢性腎臟病所有階段，但心衰患者禁用（紐約心臟協(xié)會 3、4 期研究）。盡管關(guān)于吡格列酮與膀胱癌風險的關(guān)聯(lián)證據(jù)尚不確定，它依然能增加骨折、前列腺癌和胰腺癌的風險。
腸促胰島素治療包括皮下注射 GLP-1 受體激動劑和口服 DPP-IV 抑制劑。GLP-1 激動劑能觸發(fā) GLP-1 樣效應(yīng)，即促進胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌、降低肝葡萄糖輸出、延遲胃排空和增加飽腹感。該類藥能有效控制血糖、降低 HbA1c 濃度 1%，降低體重高達 4 kg，而且低血糖風險較低，除非與磺酰脲類或胰島素聯(lián)用。它的主要副作用是起始用藥會惡心、嘔吐，但隨著劑量滴定逐漸緩解。GLP-1 受體激動劑禁用于慢性胰腺炎或胰腺癌史患者，盡管胰腺癌風險并未增加。與胰島素單一使用相比，GLP-1 受體激動劑與長效胰島素的聯(lián)用，如德谷胰島素與利拉魯肽、甘精胰島素與利西拉來的聯(lián)用，均能減少低血糖風險、增加體重，還能降低胰島素劑量?？傮w來說，最有效的 GLP-1 受體激動劑是艾塞那肽與利拉魯肽。DPP-IV 抑制劑如西他列汀、沙格列汀、利格列汀、維格列汀或阿格列汀，能增強生理性 GLP-1 作用，提高 HbA1c 濃度 0.7%，但不會引起低血糖，除非與磺脲類或胰島素聯(lián)用。此外，它在中重度腎損傷患者中具有良好的耐受性與安全性。
SGLT-2 抑制劑如達帕肝素、卡那肝素和 empagliflozin，是最新降糖藥。這些藥物通過抑制腎近端小管 SGLT-2 分泌來增加尿葡萄糖排泄。來自達帕肝素與卡那肝素的薈萃研究證實，該藥能有效降低血糖、降低 HbA1c 濃度約 0.7%，還能通過尿糖和尿能量損失（每日高達 320 千卡）的機制來顯著降低體重。SGLT-2 抑制劑不會引起低血糖，除非與磺脲類或胰島素聯(lián)用，主要副作用是尿路或生殖道感染，在女性更為常見。它在中重度腎損傷患者中效果較差，eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2時則禁用，還能導(dǎo)致真性糖尿病性酮癥酸中毒，在急性起病或住院期間應(yīng)停用。此外，卡那肝素與骨折、外周血管疾病相關(guān)。
在總體血糖控制方面，胰島素是最有效的，能降低 HbA1c 濃度 1.5-2%。然而，胰島素會增加低血糖風險，尤其是老年患者，體重平均增加 4 kg。理想來說，應(yīng)使用算法優(yōu)化胰島素滴定，以快速達到血糖目標，但實際上存在胰島素治療的不良依從性，原因可能包括：對低血糖或體重增加的恐懼、自我注射的實際差異、對胰島素心理抵抗，以及生活方式限制等相關(guān)因素。有研究表明，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥或其它皮下治療時，其功效與安全性最高，盡管餐間胰島素（每日 3 次）同樣有效，但后者明顯增加低血糖風險。
在針對基礎(chǔ)胰島素與胰島素類似物的研究中，并未發(fā)現(xiàn)兩者主要功效的差異，然而使用胰島素類似物如甘精胰島素與地特胰島素，能降低夜間低血糖和癥狀性低血糖風險，但并非全部低血糖風險，兩者在療效與安全性上并無明顯差別，但地特胰島素增加體重程度較輕，且胰島素劑量要求較高。非常長效的胰島素類似物如德谷胰島素，能降低夜間低血糖風險。高強度制劑如甘精胰島素 U300 和胰島素 U500，適用于因胰島素抵抗而需求高劑量的患者。
血糖優(yōu)化與維持的困難
優(yōu)化降糖的主要困難點是臨床慣性與治療不依從性。臨床慣性為醫(yī)療保健專業(yè)人員不愿意啟動或調(diào)整治療，但是這種臨床慣性增加并發(fā)癥風險。治療不依從性對衛(wèi)生保健經(jīng)濟造成相當大的財政負擔，數(shù)十億美元浪費在購買卻未使用的藥物上。為此，專業(yè)人員和患者可通過結(jié)構(gòu)化教育、電子警報、遵從指南、定期檢測 HbA1c 與血糖濃度，以及自我管理等解決困難。
2013 年美國糖尿病與內(nèi)分泌協(xié)會將糖尿病患者的醫(yī)源性低血糖定義為所有異常低血糖、具有潛在危害的個體事件。低血糖風險隨糖尿病持續(xù)時間而增加，尤其是使用磺脲類、氯茴苯酸類與胰島素治療。其它降糖藥如二甲雙胍、噻唑烷二酮、DPP-IV 抑制劑、GLP-1 受體激動劑和 SGLT-2 抑制劑，如果與此聯(lián)合僅增加低血糖風險。相比安慰劑或其它降糖藥，患者使用磺脲類藥導(dǎo)致低血糖風險升高 3 倍，且基線 HbA1c 低或 BMI 高的患者，風險進一步升高。
在老年患者（年齡>65 歲）中，低血糖是治療存在的最大困難，這是因為對疾病認知不足、跌倒風險、多種藥物聯(lián)合、自主神經(jīng)癥狀減少、負反饋調(diào)節(jié)減少或認知損害。HbA1c<42 mmol/mol="" 或="">75 mmol/mol，和伴腎臟或認知障礙的糖尿病患者更易發(fā)生嚴重低血糖。解決辦法主要包括：評估骨折與認知障礙風險，選擇與低血糖無關(guān)的藥物并滴定至最小有效劑量，對血糖濃度高于 7 mmol/L 者如有必要可放寬血糖目標。因為老年人患微血管與大血管并發(fā)癥風險明顯較高，所以不應(yīng)將低血糖作為評估最佳血糖控制的標準。
患 2 型糖尿病的年輕患者（年齡<25 歲）通常具有其它代謝異常的特征，包括高脂血癥、高血壓、脂肪肝、微量白蛋白尿，并且大血管與微血管的并發(fā)癥和死亡風險明顯升高。二甲雙胍和胰島素是治療="" 18="" 歲及以下糖尿病患者的唯一藥物。新藥如="" dpp-iv="">
2 型糖尿病的新型治療與展望
在短期內(nèi)，極低熱量飲食或減肥手術(shù)能實現(xiàn)糖尿病緩解，但這兩種方法可能造成潛在的傷害且不能大范圍施行。干細胞研究能增加β細胞數(shù)量，延遲 2 型糖尿病進展，但仍需額外降糖治療。胰島素治療包括生物胰腺，可能仍是 2 型糖尿病未來的治療策略。
隨著對 2 型糖尿病病理生理的深入了解，有望實現(xiàn)個體化的靶向治療（精準醫(yī)學(xué)）。抑制食欲的激素如神經(jīng)肽 Y-Y、瘦素、GLP-1 或食欲抑制劑的作用尚處在研究中。在嚙齒動物模型中，GLP-1、胃抑制性多肽與胰高血糖素受體的三重激動劑能有效改善血糖，抑制熱量攝入。然而，在靶向藥物制劑臨床使用前，必須認識和理解其對表觀遺傳因素如衰老、環(huán)境、生活方式等基因型的影響。盡管尚無證據(jù)顯示昂貴的生物標記（如高敏感性肌鈣蛋白 T、N-末端激素腦利尿鈉肽）能改善糖尿病結(jié)局，但將這些標記納入現(xiàn)有風險評分，可改善心血管風險分層，從而優(yōu)化患者結(jié)局。
CSII（胰島素泵）是用于 1 型糖尿病患者的胰島素遞送裝置，但是尚未被廣泛用于 2 型糖尿病。早期試驗結(jié)果表明，胰島素泵能改善葡萄糖穩(wěn)定性、控制血糖，并可通過持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)，尤其是餐后血糖控制而增強。胰島素遞送系統(tǒng)包括貼片裝置和吸入器，但生物利用度、有效性和安全性仍需評估。
胰高血糖素受體拮抗劑（如 PF-06291874）是一類新藥，具有良好的治療潛力，尚處在長期試驗評估中。這類藥物能降低空腹血糖，維持每日葡萄糖濃度約 14 天，且低血糖風險較低。正在開發(fā)的其它降糖藥包括：成纖維細胞生長因子類似物、脂聯(lián)素受體激動劑、細胞糖皮質(zhì)激素抑制劑、選擇性 PPAR 調(diào)節(jié)劑、imeglimin 和葡萄糖激酶激活劑。
臨床結(jié)語
2 型糖尿病的治療證據(jù)正在迅速增長，在早期診斷后提供有效的多學(xué)科護理、結(jié)構(gòu)化教育與自我管理能實現(xiàn)有效降糖。預(yù)防 2 型糖尿病是可能的，需盡力實施國家層面的預(yù)防計劃。一旦糖尿病發(fā)展，必須以患者需求與現(xiàn)狀為中心，積極實施糖尿病管理，以緩解病情，減少并發(fā)癥，并改善生命質(zhì)量。
