作者：盧淮武,王東雁,林仲秋（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科）
來(lái)源：林仲秋博客
近日，美國(guó)腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)公布了《2015 NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南(第一版)》?，F(xiàn)對(duì)新版指南進(jìn)行簡(jiǎn)要解讀。
一、 2015 年指南（第一版）與臨床處理密切相關(guān)的主要更新
1. 隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年卵巢癌患者越來(lái)越多。老年患者全身個(gè)器官機(jī)能的減退，并發(fā)癥多，對(duì)常規(guī)的化療方案、耐受性較差。以前NCCN曾推薦卡鉑單藥化療方案，一般采用AUC 5計(jì)算用藥劑量。AUC考慮了老年患者的腎功能狀態(tài)，相對(duì)來(lái)說(shuō)比較安全。新版指南對(duì)老年人和一般狀態(tài)不良患者，推薦了一個(gè)新的低劑量周療聯(lián)合用藥化療方案：紫杉醇60 mg/m2 >1小時(shí)+卡鉑AUC2>30 min，每周1次，共18周。這為臨床針對(duì)之類患者的化療提供了一個(gè)新的選擇。以我們的臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷，低劑量周療聯(lián)合用藥化療方案的血液學(xué)毒性應(yīng)該比卡鉑單藥方案更低，更安全。
2. 低度惡性潛能腫瘤復(fù)發(fā)或者持續(xù)性手術(shù)后殘留，以前推薦考慮化療或觀察，新版指南推薦以鉑類為主的化療(2A類)。
1. 近日，美國(guó)影星朱莉安杰利娜因查出BRCA1基因突變而行了預(yù)防性卵巢、輸卵管切除術(shù)?？梢灶A(yù)料今后臨床上預(yù)防性附件切除的病例會(huì)越來(lái)越多。正當(dāng)臨床醫(yī)師困惑于這種手術(shù)和一般的附件切除術(shù)是否相同的時(shí)候，新版指南適時(shí)推薦了針對(duì)BRCA/HBOC綜合癥患者的降低卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的附件切除術(shù)操作程序。
2. 強(qiáng)調(diào)選用腹腔鏡的手術(shù)過(guò)程中，當(dāng)腹腔鏡不能達(dá)到滿意減滅時(shí)，必須中轉(zhuǎn)及時(shí)開(kāi)腹；
3. 強(qiáng)調(diào)手術(shù)記錄應(yīng)該詳細(xì)記錄有關(guān)情況；
4. 對(duì)于的II，III，IV期有殘留病灶不能手術(shù)切除的患者，以前推薦可行3-6化療后進(jìn)行間歇性減瘤術(shù)，新版指南推薦首選3療程。
大多數(shù)患者采用開(kāi)腹手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)也可用于經(jīng)選擇的患者，進(jìn)行手術(shù)分期和減瘤術(shù)，用于評(píng)估是否能夠進(jìn)行滿意的減瘤術(shù)，評(píng)估復(fù)發(fā)病灶能否切除等，但必須由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)生施行；
兒童 / 年輕患者的手術(shù)原則與成人有所不同，保留生育功能者需進(jìn)行全面的分期手術(shù)，但兒童期和青春期的早期生殖細(xì)胞腫瘤可不切除淋巴結(jié)；
交界性腫瘤是否切除淋巴結(jié)不影響總生存率，但大網(wǎng)膜仍需切除并進(jìn)行腹膜多點(diǎn)活檢；
復(fù)發(fā)患者二次減瘤術(shù)需滿足下列條件：化療結(jié)束一年以上、孤立病灶可以完整切除、無(wú)腹水。
二、上皮性卵巢癌 / 輸卵管癌 / 原發(fā)性腹膜癌手術(shù)原則
下腹正中直切口的開(kāi)腹手術(shù)可用于全面分期手術(shù)、初始減瘤術(shù)和間歇性減瘤術(shù)或二次減瘤術(shù)。
術(shù)中冰凍病理檢查有助于選擇手術(shù)方案。
在經(jīng)選擇的患者，有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)醫(yī)生可以選擇腹腔鏡完成手術(shù)分期和減瘤術(shù)。
如果腹腔鏡減瘤術(shù)不理想，必須中轉(zhuǎn)開(kāi)腹。
腹腔鏡有助于評(píng)估初治和復(fù)發(fā)病人能否達(dá)到最大程度減瘤術(shù)；如果經(jīng)評(píng)估不能達(dá)到滿意的減瘤術(shù)，可以考慮新輔助化療。
推薦由婦科腫瘤醫(yī)生完成手術(shù)。
手術(shù)醫(yī)生必須書(shū)寫(xiě)詳細(xì)的手術(shù)記錄。
1. 進(jìn)入腹腔后，抽吸腹水或腹腔沖洗液行細(xì)胞學(xué)檢查；
2. 對(duì)腹膜表面進(jìn)行全面診視，可能潛在轉(zhuǎn)移的腹膜組織或粘連組織都要切除或病理活檢；如果沒(méi)有可疑病灶，則需進(jìn)行腹膜隨機(jī)活檢并至少包括雙側(cè)盆腔、雙側(cè)結(jié)腸旁溝、膈下(也可使用細(xì)胞刮片進(jìn)行膈下細(xì)胞學(xué)取樣和病理學(xué)檢查)；
3. 切除子宮和雙附件，手術(shù)過(guò)程必須盡力完整切除腫瘤并避免腫瘤破裂；
4. 需要保留生育功能的患者，在符合適應(yīng)癥的前提下可考慮行單側(cè)附件切除術(shù)；
5. 切除大網(wǎng)膜；
6. 行主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)時(shí)，需將位于下腔靜脈和腹主動(dòng)脈表面及兩側(cè)的淋巴脂肪組織全部切除，上界至少達(dá)到腸系膜下動(dòng)脈水平，最好達(dá)到腎血管水平；
7. 盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)包括髂內(nèi)外血管表面和內(nèi)側(cè)的淋巴脂肪組織、閉孔神經(jīng)前方的閉孔窩淋巴脂肪組織，最好一起切除髂總血管周?chē)牧馨椭窘M織。
1. 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)力求使殘余腫瘤病灶直徑<1>
2. 取腹水或腹腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查，切除腫瘤累及的所有大網(wǎng)膜；
3. 切除能夠切除的腫大或者可疑淋巴結(jié)；
4. 盆腔外腫瘤病灶≤2 cm者(即IIIB期)必須行雙側(cè)盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)；
5. 為達(dá)滿意的減瘤術(shù)，可根據(jù)需要切除腸管、闌尾、脾臟、膽囊、部分肝臟、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜；
6. 部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者經(jīng)過(guò)減瘤術(shù)后殘余小病灶，可以考慮在初次手術(shù)時(shí)放置腹腔化療導(dǎo)管以便術(shù)后進(jìn)行腹腔化療。
1. 保留生育功能手術(shù)：希望保留生育功能的極早期患者或者低風(fēng)險(xiǎn)惡性腫瘤(早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或惡性性索間質(zhì)細(xì)胞瘤)可行保留生育功能手術(shù)，即行單側(cè)附件切除術(shù)，保留子宮和對(duì)側(cè)卵巢。但需進(jìn)行全面的手術(shù)分期以排除更晚期疾病，明確的兒童/青春期早期生殖細(xì)胞腫瘤可以不切除淋巴結(jié)。
2. 粘液性腫瘤：原發(fā)惡性粘液性卵巢并不常見(jiàn)。發(fā)現(xiàn)粘液性卵巢癌時(shí)必須對(duì)患者上下消化道進(jìn)行全面評(píng)估以排除消化道轉(zhuǎn)移癌。卵巢粘液性腫瘤患者必須切除闌尾。
3. 低度惡性潛能腫瘤(LMP)：淋巴結(jié)切除術(shù)可能提高分期，但并不影響總體生存率。大網(wǎng)膜切除和腹膜多點(diǎn)活檢可使近30%患者提高分期并可能影響預(yù)后。
4. 二次減滅術(shù)適應(yīng)癥：初次化療結(jié)束后復(fù)發(fā)間隔時(shí)間大于12個(gè)月；病灶孤立可以完整切除；無(wú)腹水。鼓勵(lì)病人參加臨床試驗(yàn)評(píng)估二次減瘤術(shù)是否能真正獲益。
5. 輔助性姑息手術(shù)：對(duì)接受姑息治療的晚期卵巢癌患者，如有可能需要行以下輔助性手術(shù)：
●腹腔穿刺術(shù)/留置腹膜透析導(dǎo)管
●胸腔穿刺術(shù)/胸膜融合術(shù)/胸腔鏡下留置胸腔導(dǎo)管
●放置輸尿管支架/腎造瘺術(shù)
●胃造瘺術(shù)/放置腸道支架/手術(shù)緩解腸梗阻
1. 描述減瘤術(shù)前在盆腔、中腹部、上腹部原發(fā)病灶的范圍。
2. 描述減瘤術(shù)后盆腔、中腹部、上腹部殘留病灶數(shù)量。
3. 描述完整或者不完整切除病灶，如果不完整切除，描述殘留病灶的大小和數(shù)目。
1. 行腹腔鏡探查術(shù)。
2. 探查上腹部、腸管表面、大網(wǎng)膜、闌尾和盆腔器官。
3. 對(duì)任何有異常的腹膜進(jìn)行活檢。
4. 抽取盆腔沖洗液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查(50 ml生理鹽水灌注后立即送檢)。
5. 行雙附件切除術(shù)，切除卵巢懸韌帶2 cm，完整切除輸卵管達(dá)宮角部，切除卵巢和輸卵管周?chē)械母鼓?，特別是在輸卵管和/或卵巢與盆壁之間粘連的腹膜。
6. 使用仔細(xì)處理輸卵管和卵巢，完整切除防止細(xì)胞剝落。
7. 使用取物袋將輸卵管和卵巢從盆腔取出。
8. 卵巢和輸卵管必須進(jìn)行分段取材病理檢查。
9. 如發(fā)現(xiàn)有隱匿惡性疾病或確診STIC，轉(zhuǎn)診至婦科腫瘤?？漆t(yī)師。
三、化療原則（卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌）
1. 鼓勵(lì)卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者在診斷和治療都參與臨床試驗(yàn)。
2. 在任何初始治療之前，有生育要求需要行保留生育功能者必須轉(zhuǎn)診至合適的生殖專家，討論系統(tǒng)治療的目標(biāo)。
3. 開(kāi)始化療前，確?；颊叩囊话銧顟B(tài)和器官功能可耐受化療。
4. 應(yīng)密切觀察和隨訪化療患者，及時(shí)處理化療過(guò)程中出現(xiàn)的各種并發(fā)癥?；熎陂g監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)及生化指標(biāo)。需要根據(jù)化療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)和治療目標(biāo)對(duì)化療方案及劑量進(jìn)行調(diào)整。
5. 化療結(jié)束后，需要對(duì)治療效果、后續(xù)治療及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的可能性進(jìn)行評(píng)估。
6. 部分NCCN協(xié)作單位已開(kāi)展化療藥物敏感試驗(yàn)，為患者提供多種效果相仿的化療方案。NCCN專家組認(rèn)為，由于缺乏有效的證據(jù)，仍不能根據(jù)這些檢測(cè)結(jié)果來(lái)改變現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)化療方案(3類證據(jù))。不主張采用體外藥敏試驗(yàn)方法來(lái)選擇化療藥物。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)同樣不建議在臨床試驗(yàn)以外的情況下使用體外藥敏試驗(yàn)。
1. 如果患者需要化療，須告知患者目前有多種化療方式可供選擇，包括靜脈化療、靜脈聯(lián)合腹腔化療以及其他處于臨床試驗(yàn)階段的化療方案(包括不同劑量和給藥方案)。
2. 選擇聯(lián)合靜脈和腹腔化療者，有必要告知患者與單獨(dú)進(jìn)行靜脈化療相比，聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)如骨髓抑制、腎臟毒性、腹痛、神經(jīng)毒性、消化道毒性、代謝系統(tǒng)毒性和肝臟毒性的發(fā)生率和(或)嚴(yán)重程度會(huì)更明顯。
3. 選擇順鉑腹腔化療和紫杉醇腹腔化療/靜脈化療的患者腎功能必須正常，對(duì)腹腔/靜脈化療方案的后續(xù)毒性有良好的耐受性，同時(shí)不能有在化療過(guò)程中會(huì)明顯惡化的內(nèi)科疾病(如既往存在神經(jīng)病變)。
4. 患者每次使用順鉑前后都必須進(jìn)行水化，通過(guò)足夠的靜脈補(bǔ)液來(lái)減少腎毒性。每一療程化療結(jié)束后，必須對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)檢查以明確是否存在骨髓抑制、脫水、電解質(zhì)紊亂、重要器官毒性反應(yīng)(如肝臟和腎臟)和其他毒性反應(yīng)?；颊呋熃Y(jié)束后常需在門(mén)診接受靜脈補(bǔ)液以防止或治療脫水。
5. 在指南最后的討論章節(jié)中，附有原始參考文獻(xiàn)，可參照這些文獻(xiàn)來(lái)詳細(xì)了解化療的毒性反應(yīng)、化療藥物的劑量、給藥方式、療程數(shù)和劑量調(diào)整方法。
1. 必須告知患者以下內(nèi)容：①臨床試驗(yàn)的可行性，包括各種治療方法的風(fēng)險(xiǎn)和益處，這些利弊與患者先前接受化療方案的數(shù)目有關(guān)。②接受化療前有必要了解自身的一般狀況、重要器官的功能狀態(tài)和既往化療已導(dǎo)致的毒性反應(yīng)。如有必要，應(yīng)與患者討論姑息治療問(wèn)題。因?yàn)閷?duì)于部分患者來(lái)說(shuō)，姑息治療也是一種治療手段。
2. 如果患者既往使用過(guò)鉑類藥物，無(wú)論再次使用何種鉑類藥物，其骨髓毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度都會(huì)增加。
3. 如果患者已多次使用卡鉑和(或)順鉑，再次使用時(shí)發(fā)生致命性過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。因此，有必要告知患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀和體征；如果發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)由有處理過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行治療，治療也應(yīng)在有條件提供必要醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)院進(jìn)行。
4. 醫(yī)生需要熟練掌握化療藥物的代謝方式(是否通過(guò)肝臟或腎臟進(jìn)行代謝)并能確定患者適合使用某種藥物(如肝腎功能正常的患者可使用哪些藥物)。
5. 醫(yī)生必須熟悉藥物不良反應(yīng)的處理以及適當(dāng)?shù)臏p量。
6. 醫(yī)生需要就所選擇的化療放療方案與患者及其家庭醫(yī)生進(jìn)行討論，討論內(nèi)容包括使用藥物和化療相關(guān)毒性反應(yīng)。對(duì)患者進(jìn)行宣教時(shí)，需要使患者了解如何預(yù)防和治療過(guò)敏反應(yīng)及并發(fā)癥、如何減輕化療不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。
老年人和有合并癥患者對(duì)指南推薦的聯(lián)合化療方案可能不能耐受。鉑類單藥方案可能比較適合這類患者。已經(jīng)有計(jì)算公式預(yù)測(cè)其化療毒性。新版指南新增推薦低劑量周療聯(lián)合化療方案如下述。
1. 腹腔化療(IP)/靜脈化療(IV)方案
第1天：紫杉醇 135 mg/m2 持續(xù)靜脈滴注>3小時(shí)或>24小時(shí)
第2天：順鉑 75-100 mg/m2 腹腔化療(紫杉醇后)
第8天：紫杉醇 60 mg/m2 腹腔化療
每三周一療程，共同6療程(1類證據(jù))
2. 靜脈化療方案
(1)紫杉醇 175 mg/m2 靜脈滴注>3小時(shí)
卡鉑 AUC 5-7 靜脈滴注>1小時(shí)
每三周一療程，共同6療程(1類證據(jù))
(2)劑量密集 紫杉醇 80 mg/m2靜脈滴注>1小時(shí) 第1，8，15天各一次
卡鉑 AUC 6 靜脈滴注>1小時(shí)
每三周一療程，共同6療程(1類)
(3)紫杉醇60 mg/m2 靜脈滴注1小時(shí)
卡鉑AUC 2 IV >30 min
每周1次共18周(1類)
此方案主要適用于年老的患者及一般狀態(tài)不良者。
(4)多西他賽 60-75 mg/m2靜脈滴注>1小時(shí)
卡鉑：AUC 5-6 靜脈滴注>1小時(shí)
每三周一療程，共同6療程(1類)
(5)ICON-7和GOG-218推薦的包括貝伐單抗方案
紫杉醇 175 mg/m2 靜脈滴注>3小時(shí)
卡鉑 AUC 5-7 靜脈滴注>1小時(shí)
貝伐單抗 7.5 mg/kg靜脈滴注>30-90分鐘
每三周一療程，共同5-6療程，貝伐單抗繼續(xù)使用12個(gè)療程。
或 紫杉醇 175 mg/m2 靜脈滴注>3小時(shí)
卡鉑 AUC 5-7 靜脈滴注>1小時(shí)
每三周一療程，共同6療程
第2療程第1天開(kāi)始使用貝伐單抗 15 mg/kg 靜脈滴注>30-90分鐘，每三周一療程總共用22療程
四、藥物反應(yīng)的處理
化療藥物反應(yīng)是常見(jiàn)的，有時(shí)甚至是致命的，醫(yī)生必須詳細(xì)了解化療藥物反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，熟悉化療反應(yīng)的處理方法。指南詳細(xì)介紹了化療藥物反應(yīng)的處理，包括概述、輸液反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)三部分，限于篇幅，此處省略，有興趣讀者可參閱原文。
五、分期
新版指南采用FIGO 2013 卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的分期標(biāo)準(zhǔn)，我們撰寫(xiě)的相關(guān)解讀已發(fā)表在本刊2014年第一期。
六、各類型卵巢癌的的處理原則
1. 未經(jīng)診斷的盆腔包塊：發(fā)現(xiàn)盆腔可疑包塊和/或腹水，腹脹，和/或沒(méi)有其他明顯惡性相關(guān)癥狀的患者，在行腹部/盆腔體格檢查后行超聲和/或腹部/盆腔CT、必要的實(shí)驗(yàn)室檢查和腫瘤標(biāo)記物測(cè)定，包括CA-125，HE4，AFP，β-HCG和計(jì)算公式(卵巢癌ROMA指數(shù))。胸部影像學(xué)檢查是必要的。對(duì)擬診早期卵巢癌患者，應(yīng)避免進(jìn)行細(xì)針穿刺進(jìn)行診斷，以防止腫瘤破裂導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)播散。對(duì)于晚期的巨塊型患者，細(xì)針穿刺術(shù)是獲得明確病理診斷的必要手段。必須排除來(lái)源于腸道、子宮、胰腺的癌癥以及淋巴瘤。同時(shí)排除卵巢良性病變和非卵巢病變。
2. 初始治療：包括規(guī)范的手術(shù)分期、細(xì)胞減滅術(shù)，大部分患者術(shù)后需要化療。希望保留生育功能的年輕患者，I期和/或低危腫瘤(早期，低級(jí)別浸潤(rùn)癌、低度惡性潛能腫瘤)可以行患側(cè)附件切除(保留子宮)。為了排除可能存在的隱匿的更晚期卵巢癌，必須進(jìn)行全面的手術(shù)分期，因?yàn)榧s30%患者在全面分期術(shù)后腫瘤分期提高。早期患者可考慮由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)師用微創(chuàng)手術(shù)?？梢钥紤]用微創(chuàng)技術(shù)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除。
3. 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：對(duì)于II期~IV期患者，進(jìn)行最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，使殘余腫瘤的最大徑小于1 cm。盡量切除上腹部轉(zhuǎn)移灶。這類病人可以使用微創(chuàng)手術(shù)評(píng)估減滅手術(shù)的可行性以及能否達(dá)到滿意的減滅。年輕患者切除卵巢后，可采取多種支持治療減少潮熱及其他圍絕經(jīng)期癥狀。
4. 新輔助化療：新輔助化療后行間歇性細(xì)胞減滅術(shù)的做法目前仍有爭(zhēng)議。對(duì)于腫瘤較大的、無(wú)法手術(shù)的III~IV期患者可考慮進(jìn)行新輔助治療(1級(jí)證據(jù))，但須由婦科腫瘤?？漆t(yī)生確定?；熐氨仨氂忻鞔_的病理診斷結(jié)果(可通過(guò)細(xì)針抽吸、活檢或腹水穿刺獲得)。歐洲的III期隨機(jī)試驗(yàn)在IIIC期/IV期患者中比較了新輔助化療聯(lián)合間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與直接行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的效果。兩組患者的總生存期相當(dāng)(29個(gè)月比30個(gè)月)，但新輔助化療組術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率較低。但美國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，直接腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加術(shù)后靜脈化療后其總體生存期可達(dá)50個(gè)月。因此NCCN專家組認(rèn)為，在把新輔助化療作為有潛在切除可能的患者的推薦治療方法之前，還需要更多的研究數(shù)據(jù)。在美國(guó)，先做腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)然后再化療仍是最先考慮的治療方法。
5. 手術(shù)分期不全面的患者：若患者已接受不完整的分期手術(shù)(指子宮、附件、大網(wǎng)膜未切除、分期記錄不完整、有可能被切除的殘留病灶)，應(yīng)根據(jù)腫瘤的期別和分化程度確定后續(xù)處理方案。疑為IA或IB期的G1 患者，可完成全面分期手術(shù)；疑為IA 或IB 期的G2患者，可選擇：①?zèng)]有可疑病灶者，若選擇觀察不化療者須完成手術(shù)分期，選擇化療6 療程者可不進(jìn)行手術(shù)分期。②有可疑病灶者須完成分期手術(shù)。IA 或IB 期G3 患者，或IC期(G1～G3)患者，疑有殘留病灶者須完成手術(shù)分期，無(wú)殘留病灶者可化療6療程或完成手術(shù)分期。所有II-IV期患者，如果殘留病灶可以切除，推薦行減瘤術(shù)。懷疑有無(wú)法切除的殘留病灶，可選擇直接化療6～8療程，也可先行3療程化療，然后再行全面分期手術(shù)，術(shù)后再化療。另外，透明細(xì)胞癌均按G3處理。
6. 化療：大多數(shù)上皮癌患者均需接受術(shù)后化療。全面分期手術(shù)后的IA或IB期/G1的患者，術(shù)后可僅觀察隨訪，因?yàn)檫@些患者單純手術(shù)治療后的生存率可達(dá)90%以上。IA或IB期/G2的患者術(shù)后可選擇觀察隨訪或化療。IA或IB期/G3和IC期的患者術(shù)后須化療。所有化療方案均可考慮應(yīng)用于上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌和輸卵管癌的治療。I期患者推薦靜脈化療。對(duì)于接受滿意細(xì)胞減滅手術(shù)、殘留腫瘤最大徑≤1 cm的III期患者，推薦給予腹腔化療(1級(jí)證據(jù))。II期患者也可以接受腹腔化療。不適合腹腔化療的患者(例如，體力狀態(tài)評(píng)分較差的患者)，首選化療方案為：紫杉醇聯(lián)合卡鉑靜脈化療(1級(jí)證據(jù))。多西他賽聯(lián)合卡鉑靜脈化療(1級(jí)證據(jù))或紫杉醇聯(lián)合順鉑(1級(jí)證據(jù))也可作為備選的方案。對(duì)于化療后易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)的患者(如糖尿病患者)，可考慮選擇多西他賽聯(lián)合卡鉑方案進(jìn)行化療。晚期病例(II~IV期)推薦給予6~8個(gè)周期化療。早期病例推薦給予3~6個(gè)周期化療，有些醫(yī)生則認(rèn)為漿液性癌患者化療6個(gè)療程能改善生存率。
7. 抗血管形成類藥物：GOG 0218和ICON7隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示化療加貝伐單抗可提高中位PFS。但是兩組總生存率和生活質(zhì)量無(wú)明顯差異。多數(shù)專家組成員認(rèn)為不應(yīng)該推薦貝伐單抗加入卡鉑/紫杉醇的一線化療方案中，或者將它作為維持治療。NCCN專家組鼓勵(lì)醫(yī)患者參與臨床試驗(yàn)，以對(duì)抗血管形成藥物的效果進(jìn)行更進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。
8. 化療周期數(shù)及藥物：沒(méi)有證據(jù)支持初次化療的患者需要接受6~8個(gè)療程以上的聯(lián)合化療。患者也可先接受3~6個(gè)周期的化療，之后完成手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)化療。
9. 藥物反應(yīng)：所有的化療藥物都有引起藥物反應(yīng)的可能，反應(yīng)可能發(fā)生在藥物輸注過(guò)程中或輸注完成后。常引起不良反應(yīng)的化療藥物包括卡鉑、順鉑、多西他賽、脂質(zhì)體多柔比星、奧沙利鉑以及紫杉醇。大多數(shù)藥物反應(yīng)是輕度輸液反應(yīng)(皮膚反應(yīng)、心血管反應(yīng)、呼吸或喉頭緊迫感)，但也可能發(fā)生更嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)(如危及生命的過(guò)敏性休克)?；颊甙l(fā)生的輸液反應(yīng)常見(jiàn)于使用紫杉醇時(shí)，但使用脂質(zhì)體多柔比星時(shí)也可出現(xiàn)輕度反應(yīng)。過(guò)敏反應(yīng)常見(jiàn)于使用鉑類藥物時(shí)(卡鉑、順鉑或奧沙利鉑)。指南提供處理輕度、重度和致命性過(guò)敏反應(yīng)的診療建議。
10. 放射治療：對(duì)于腫瘤體積較小的III期卵巢癌患者，全腹腔放療(WART)已經(jīng)不再作為初始治療或鞏固治療的治療選擇。
11. 初治結(jié)束后的處理：患者在初始治療(6個(gè)周期化療)后應(yīng)接受再次臨床評(píng)估。如果無(wú)疾病進(jìn)展(臨床完全緩解)，可觀察隨訪。初治治療期間部分緩解或出現(xiàn)進(jìn)展者應(yīng)接受二線治療。
12. 隨訪推薦：腫瘤復(fù)發(fā)可以通過(guò)臨床癥狀(如盆腔痛、體重減輕)、生化指標(biāo)(CA-125水平)升高、和/或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。保留生育功能的患者需用超聲檢測(cè)病情變化，在完成生育后考慮行根治性手術(shù)(2B類證據(jù))。如果初治治療前CA-125升高，每次隨訪都監(jiān)測(cè)CA-125以及其他腫瘤標(biāo)記物。
13. 單純CA-125水平升高的處理：對(duì)于臨床完全緩解而隨訪中發(fā)現(xiàn)CA-125水平上升但沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀體征，盆腔檢查和胸/腹/盆腔CT檢查均未發(fā)現(xiàn)異常者，是否立即處理仍有爭(zhēng)議。原來(lái)從未接受過(guò)化療的患者，應(yīng)作為新診斷病例處理，進(jìn)行必要的影像學(xué)檢查和細(xì)胞減滅術(shù)，然后根據(jù)前文中推薦的方案進(jìn)行處理。對(duì)于原來(lái)已接受過(guò)化療的生化復(fù)發(fā)患者，立即開(kāi)始治療并不能使患者獲益，建議患者參與臨床試驗(yàn)或暫時(shí)推遲治療時(shí)間(觀察)直到出現(xiàn)臨床癥狀。他莫昔芬、其他激素類藥物或其他的復(fù)發(fā)治療方式都可作為可接受的治療方式(2B類證據(jù))。
14. 腫瘤復(fù)發(fā)：經(jīng)過(guò)連續(xù)兩種化療方案，沒(méi)有持續(xù)性臨床獲益的患者(難治性)，或腫瘤在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者(鉑類耐藥)預(yù)后很差。建議患者參加進(jìn)行臨床試驗(yàn)以確定哪些藥物對(duì)她們有效。再次治療時(shí)不推薦使用含鉑類或紫杉醇的化療方案。對(duì)于鉑類耐藥的患者或達(dá)部分緩解的II~IV期患者，復(fù)發(fā)時(shí)可選的治療方式包括復(fù)發(fā)治療、臨床試驗(yàn)或觀察(觀察為2B級(jí)證據(jù))。初始化療后6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)的患者屬于“鉑類敏感型復(fù)發(fā)”。首次復(fù)發(fā)的鉑類敏感型患者，首選含鉑類藥物的聯(lián)合方案進(jìn)行化療(1類證據(jù))。
15. 可以接受的復(fù)發(fā)治療方案：NCCN專家組認(rèn)為目前沒(méi)有任何一種單藥方案可以被推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療。鉑類敏感的復(fù)發(fā)病例仍推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(1類證據(jù))?；煼桨赴ǎ嚎ㄣK/紫杉醇(1類證據(jù))、卡鉑/紫杉醇周療、卡鉑/多西他賽、卡鉑/吉西他濱(已證明可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期)、卡鉑/多柔比星脂質(zhì)體(1類)、或順鉑/吉西他濱。對(duì)于鉑類耐藥的病例，首選非鉑類單藥(多西他賽、口服依托泊苷、吉西他濱、多柔比星脂質(zhì)體、紫杉醇周療、托撲替康)。其他可能有效的藥物包括六甲密胺、卡培他濱、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、美法侖、奧沙利鉑、紫杉醇、納米紫杉醇(即白蛋白結(jié)合型紫杉醇)、培美曲塞和長(zhǎng)春瑞濱。納米紫杉醇的總緩解率為64%。六甲密胺和異環(huán)磷酰胺的緩解率分別為14%和12%，盡管貝伐單抗可能引起動(dòng)脈栓塞和腸穿孔，但其對(duì)于鉑類敏感和鉑類耐藥患者均有效(有效率21%)。卡培他濱對(duì)于紫杉類和鉑類耐藥患者有一定療效。此外，對(duì)于無(wú)法耐受細(xì)胞毒性藥物或使用這些藥物后效果不佳的患者，使用他莫昔芬或其他藥物(包括阿那曲唑、來(lái)曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮)進(jìn)行內(nèi)分泌治療也是一種選擇。
每2~4療程化療后(取決于所用的藥物)均應(yīng)行臨床評(píng)估，以判斷患者是否從化療中獲益。曾接受連續(xù)兩種以上不同化療方案而無(wú)臨床獲益的患者，再次治療時(shí)獲益的可能性很小。應(yīng)該根據(jù)患者的個(gè)體情況選擇支持治療、繼續(xù)治療還是參與臨床試驗(yàn)。
1. 概述：少見(jiàn)的卵巢惡性腫瘤的病理類型包括：惡性生殖細(xì)胞腫瘤、癌肉瘤(MMMT)、性索-間質(zhì)腫瘤和低度惡性潛能腫瘤(LMP)。這些腫瘤大約占所有卵巢惡性腫瘤的5%，它們的生物學(xué)行為和治療方式與上皮性卵巢癌不同，癥狀出現(xiàn)較早，且多局限于一側(cè)卵巢，往往術(shù)后才能確診。部分患者適合接受保留生育功能的手術(shù)。
2. 推薦的輔助檢查：如有臨床指征，可檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物包括CA-125、抑制素、AFP)和β-HCG)。年齡<>
如果患者要求保留生育功能，術(shù)中需對(duì)腫物行冰凍切片評(píng)估，如果冰凍切片提示卵巢腫物屬惡性生殖細(xì)胞腫瘤、交界性卵巢腫瘤、或臨床I期上皮性卵巢癌或間質(zhì)腫瘤，可行保留生育功能的手術(shù)。對(duì)于無(wú)生育要求的患者、臨床II-IV期上皮性卵巢癌或間質(zhì)腫瘤患者或癌肉瘤患者，應(yīng)按照上皮性卵巢癌診療指南進(jìn)行全面手術(shù)分期。
3. 惡性生殖細(xì)胞腫瘤
惡性生殖細(xì)胞腫瘤包括無(wú)性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤(內(nèi)胚竇瘤)，好發(fā)于年輕女性，診斷時(shí)多為I期。如果考慮使用博來(lái)霉素，惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者接受的輔助檢查中應(yīng)包括肺功能檢測(cè)。盆腔包括患者年齡小于35歲需要測(cè)定AFP。惡性生殖細(xì)胞腫瘤患者預(yù)后較好。接受規(guī)范化治療后，5年生存率>85%。
(1)初始治療
如果患者無(wú)生育要求，初治手術(shù)時(shí)應(yīng)參照上皮癌方法行全面分期手術(shù)。有生育要求者任何期別的惡性生殖細(xì)胞腫瘤都可以保留生育功能。術(shù)后可使用B超進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)?；颊咄瓿缮罂煽紤]接受根治性手術(shù)(2B級(jí)證據(jù))。
根據(jù)歐洲學(xué)者及兒科相關(guān)研究結(jié)果，I期的無(wú)性細(xì)胞瘤、I期G1未成熟畸胎瘤患者術(shù)后可僅隨訪，部分IA期患者可以考慮化療或者隨訪。II-IV期患者建議術(shù)后化療。有以下高危因素：①卵黃囊瘤；②II~IV期無(wú)性細(xì)胞瘤；③I期G2~3或II~IV期未成熟畸胎瘤等術(shù)后需接受3～4療程BEP方案(博來(lái)霉素+依托泊苷+鉑類藥物)化療(3周期為2B級(jí)證據(jù))。對(duì)于部分IB~III期無(wú)性細(xì)胞瘤患者，減少化療反應(yīng)的毒性作用極為必要，可用3療程依托泊苷+卡鉑方案進(jìn)行化療[卡鉑400 mg/m2(AUC=5-6)，第1天；依托泊苷120 mg/m2，第1~3天；4周療，共3療程]。即使中性粒細(xì)胞減少，也不建議減少劑量或延遲化療。
與上述推薦略有不同，新版指南提出IA期的卵黃囊瘤術(shù)后可以化療也可以不化療，僅隨訪觀察。但指南沒(méi)有提出哪些IA期患者可不化療。鑒于絕大多數(shù)卵黃囊瘤術(shù)前AFP水平均會(huì)升高，術(shù)前AFP>10,000 ng/ml是卵黃囊瘤預(yù)后不良的獨(dú)立因素，可否將術(shù)前AFP>10,000 ng/ml作為IA期卵黃囊瘤術(shù)后需化療的指征值得進(jìn)一步探討。
化療后取得臨床完全緩解的患者，治療結(jié)束2年內(nèi)應(yīng)每2~4個(gè)月隨訪一次，并監(jiān)測(cè)AFP和β-HCG水平(如果治療前有升高)。對(duì)于腫瘤標(biāo)記物異常升高且有明確腫瘤復(fù)發(fā)的患者，治療選擇(2B類)包括：①大劑量化療；②考慮追加化療。強(qiáng)烈建議這些患者轉(zhuǎn)診至其他三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受有治愈可能的治療。
(2)有殘余病灶或腫瘤復(fù)發(fā)
對(duì)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有殘留腫瘤、但AFP和β-HCG水平正常的患者，可考慮行手術(shù)切除腫瘤，也可以選擇觀察。后續(xù)治療主要取決于術(shù)中的發(fā)現(xiàn)：殘留腫瘤、良性畸胎瘤或壞死組織。對(duì)一線化療后AFP和/或β-HCG水平持續(xù)升高的患者，推薦采用TIP(紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、順鉑)方案或干細(xì)胞移植支持下的大劑量化療。強(qiáng)烈建議這些患者轉(zhuǎn)診至其他三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受有治愈可能的治療。
切除殘留腫物后，如果病理檢查證實(shí)病灶性質(zhì)為惡性，也可選擇觀察(2B級(jí)證據(jù))，但對(duì)于這一方法，不少學(xué)者對(duì)其持有不同意見(jiàn)，相關(guān)研究也正在進(jìn)行當(dāng)中。其他推薦的治療方式包括繼續(xù)化療(2B級(jí)證據(jù))。
對(duì)已接受多種化療方案后仍有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)、已沒(méi)有治愈性手段可用的患者，可采用復(fù)發(fā)治療方案，包括TIP、VAC(長(zhǎng)春新堿、更生霉素、環(huán)磷酰胺)、VeIP(長(zhǎng)春堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)、VIP(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑)、順鉑+依托泊苷、多西他賽+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、紫杉醇+吉西他濱、紫杉醇+異環(huán)磷酰胺、多西他賽、紫杉醇、大劑量化療、RT或支持治療。對(duì)沒(méi)有治愈性手段可用的復(fù)發(fā)或有殘留腫瘤的患者不推薦采用聯(lián)合化療。這些復(fù)發(fā)化療方案并不通用于所有少見(jiàn)的腫瘤類型;因此應(yīng)當(dāng)建議患者轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)療中心接受治療。
4. 惡性性索間質(zhì)瘤
卵巢惡性間質(zhì)腫瘤很少見(jiàn)，包括：顆粒細(xì)胞瘤(最常見(jiàn))，顆粒卵泡膜細(xì)胞瘤和支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤。診斷時(shí)多處于早期，預(yù)后較好。希望保留生育功能、局限于一側(cè)卵巢的性索-間質(zhì)腫瘤患者，可行保留生育功能的全面分期手術(shù)。其他所有患者建議行全面分期手術(shù)，但可不切除淋巴結(jié)。保留生育功能患者術(shù)后可使用B超進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)。完成生育后考慮接受根治性手術(shù)(2B級(jí)證據(jù))。
I期低?；颊?，術(shù)后可僅觀察。I期高?；颊?腫瘤破裂、IC期、分化差、腫瘤直徑超過(guò)10~15 cm)，可選擇(2B級(jí)證據(jù))：觀察、放療或鉑類為基礎(chǔ)的化療。若治療前抑制素水平升高，應(yīng)對(duì)抑制素水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)隨訪(2B級(jí)證據(jù))。II~IV期患者可選擇(均為2B級(jí)證據(jù))：對(duì)局限性病灶進(jìn)行放射治療或予以鉑類為基礎(chǔ)的化療(首選BEP方案或紫杉醇+卡鉑方案)。
顆粒細(xì)胞瘤患者可發(fā)生晚期復(fù)發(fā)(如30年后發(fā)生復(fù)發(fā))，建議延長(zhǎng)這些患者的隨訪時(shí)間。II~IV期患者治療結(jié)束后發(fā)生臨床復(fù)發(fā)，可選擇參加臨床試驗(yàn)或按照復(fù)發(fā)方案進(jìn)行治療。貝伐單抗和亮丙瑞林可用來(lái)治療復(fù)發(fā)性顆粒細(xì)胞瘤。也可考慮再次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。
5. 癌肉瘤
MMMT是少見(jiàn)的卵巢腫瘤，預(yù)后很差。目前許多病理醫(yī)生認(rèn)為該病是危險(xiǎn)性極高的低分化上皮性卵巢癌的某種變異。全面手術(shù)分期后所有患者術(shù)后必須接受化療?；煼桨讣皬?fù)發(fā)時(shí)的治療方案與上皮性卵巢癌相同。
6. 低度惡性潛能卵巢腫瘤(交界性上皮性卵巢腫瘤)
(1)診斷：交界性上皮性卵巢腫瘤[也稱為低度惡性潛能(LMP)的上皮性卵巢癌]或交界性卵巢腫瘤是一種原發(fā)性上皮性卵巢病變，細(xì)胞學(xué)特征提示為惡性，但無(wú)明顯浸潤(rùn)性病變，疾病進(jìn)展緩慢，預(yù)后好，5年生存率超過(guò)80%。患者較年輕且診斷時(shí)多為I期。臨床可表現(xiàn)為肉眼可見(jiàn)的腹膜擴(kuò)散，但鏡下檢查無(wú)腫瘤直接浸潤(rùn)的證據(jù)。腹膜表面有浸潤(rùn)性種植提示預(yù)后相對(duì)較差，對(duì)這些患者可以考慮采用與上皮性卵巢癌相同的治療方式(2B類證據(jù))。無(wú)浸潤(rùn)性種植者，術(shù)后化療是否有益尚不明確，因此，這些患者術(shù)后隨訪觀察即可。
(2)治療：治療取決于組織學(xué)和臨床特征、患者年齡以及診斷時(shí)腫瘤的期別。應(yīng)由婦科腫瘤醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。有生育要求的患者可在全面分期手術(shù)時(shí)僅行單側(cè)附件切除術(shù)(保留子宮和健側(cè)卵巢)。無(wú)生育要求者，行全面分期手術(shù)或標(biāo)準(zhǔn)卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)。但是，盡管會(huì)提高患者的分期，目前尚無(wú)證據(jù)顯示淋巴結(jié)切除術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)會(huì)提高患者的生存率。
接受過(guò)不完全分期手術(shù)者，后續(xù)治療需結(jié)合患者的生育要求。對(duì)于無(wú)生育要求且無(wú)浸潤(rùn)性種植(或無(wú)法確定有無(wú)浸潤(rùn)性種植)的患者，可行全面分期手術(shù)或觀察；對(duì)于既往手術(shù)發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性種植者，可行全面分期手術(shù)，也可進(jìn)行觀察(2B級(jí)證據(jù))或參照上皮性卵巢癌進(jìn)行治療(2B級(jí)證據(jù))。如果患者有生育要求，且既往手術(shù)未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性種植(或無(wú)法確定有無(wú)浸潤(rùn)性種植)，可觀察或行保留生育功能的分期手術(shù)；如果既往手術(shù)已發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性種植，可選擇：①行保留生育功能的全面分期手術(shù)(2B級(jí)證據(jù))。②觀察(2B級(jí)證據(jù))。③按照上皮性卵巢癌進(jìn)行治療(2B級(jí)證據(jù))。
(3)隨訪：全面分期手術(shù)后應(yīng)根據(jù)有無(wú)浸潤(rùn)性種植決定后續(xù)治療方式。有浸潤(rùn)性種植者，全面分期術(shù)后可選擇觀察隨訪，也可以考慮按照上皮性卵巢癌治療指南進(jìn)行治療(支持術(shù)后化療的證據(jù)等級(jí)為2B級(jí))。對(duì)于無(wú)浸潤(rùn)性種植的患者，則可只進(jìn)行隨訪、監(jiān)測(cè)。保留生育能力的患者可行超聲檢測(cè)。生育完成后應(yīng)考慮完成全面分期手術(shù)(2B級(jí)證據(jù))。
(4)復(fù)發(fā)：出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)時(shí)，情況允許時(shí)推薦行手術(shù)評(píng)估和細(xì)胞減滅術(shù)。浸潤(rùn)性種植的患者，照上皮性卵巢癌的方法予以治療(2B級(jí)證據(jù))；無(wú)浸潤(rùn)性種植的患者則可隨訪。沒(méi)有證據(jù)表明化療(腹腔或靜脈)能使交界性卵巢腫瘤獲益。
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