Brugada綜合征的診斷及治療
阮燕菲，劉 念*
（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院）
Brugada綜合征是一種編碼離子通道基因異常所致的家族性原發(fā)心電疾病。病人的心臟結(jié)構(gòu)多正常，心電圖具有特征性的“三聯(lián)征”：右束支傳導(dǎo)阻滯、右胸導(dǎo)聯(lián)（V1-V3）ST段呈穹窿形或馬鞍形抬高、T波倒置，臨床常因室顫或多形性室速引起反復(fù)暈厥、甚至猝死。
1966-1977年，美國亞特蘭大市疾病控制中心發(fā)現(xiàn)，在越戰(zhàn)后移民美國的老撾、柬埔寨、越南和泰國的亞裔難民中，男性青壯年夜間猝死率異乎尋常地升高，猝死的平均年齡僅32歲。1992年由西班牙學(xué)者Brugada P和Brugada J兩兄弟首先發(fā)表了該類疾病的報告，1996年日本Miyazaki等將此病癥命名為Brugada綜合征。
Brugada綜合征多見于男性，男女之比約為8:1，發(fā)病年齡多數(shù)在30～40歲之間。主要分布于亞洲，尤以東南亞國家發(fā)生率最高，故有“東南亞突發(fā)性原因不明夜間猝死綜合征（SUNDS）”之稱，在泰國該綜合征年病死率達40/10萬人口，僅次于第1位交通事故死亡率。Brugada綜
合征所致猝死占所有猝死病例的4～12%，占心臟結(jié)構(gòu)正常的猝死病例的20%。近年來世界各地均有病例報道，但Brugada綜合征在人群中的準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清楚。Brugada綜合征的初次發(fā)病（出現(xiàn)暈厥或猝死）年齡多在30～40歲，診斷年齡從出生后兩天到85歲不等，猝死時的平均年齡約35～40歲。
編碼心肌細胞膜上鈉離子通道α和β亞單位的SCN5A 和SCN1B基因、鈉離子通道調(diào)節(jié)因子GPD1L、編碼鈣離子通道α和β亞單位的CACNA1C和CACNA2B基因、編碼瞬時外向鉀電流（Ito）的Kv4.3基因以及編碼IKr通道的KCNH2基因都可能是Brugada綜合征的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，但只有SCN5A是得到大家公認的。其它的致病基因位點受到病例數(shù)的限制，尙不能通過連鎖分析研究確定。此外，SCN5A還是LQTS3的致病基因。
該病為常染色體顯性遺傳，父母中有一方患有該病的，其子有50%的機率會患病。此病好發(fā)于男性，男女之比約8:1。先證者兄弟姐妹的患病危險性取決于患者父母的遺傳學(xué)狀態(tài)。如果患者的父親或母親也患有此疾病，兄弟姐妹患病的危險性也是50%。
由于存在很大一部分散發(fā)病例，遺傳學(xué)檢查陽性并不是診斷Brugada綜合征的必要條件。以下情況中遺傳學(xué)檢測具有價值：①進一步證實診斷；②將Brugada綜合征與疑似病例或重疊型患者進行區(qū)別；③通過檢測發(fā)現(xiàn)先證者家族中的無癥狀高危成員。
1 99 8 年C h e n 等最早證實了編碼心臟鈉通道基因（SCN5A）的α亞單位突變是Brugada綜合征的遺傳學(xué)基礎(chǔ)之一，表現(xiàn)為該基因功能缺失（Loss of Function），機制包括：①功能性鈉離子通道數(shù)量減少、通道表達障礙和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙；②鈉通道動力學(xué)特征改變，如鈉電流激活、失活、滅活的時間依賴性和電壓依賴性改變，導(dǎo)致通道功能下降；③混合性，既有表達下降又有動力學(xué)的改變。
ST段抬高、右束支傳導(dǎo)阻滯和T波異常為Brugada綜合征樣心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)三聯(lián)征，按其形態(tài)特征可分為三種類型：Ⅰ型ST段呈“穹隆樣”抬高，J點和ST段頂點抬高≥2 mm，伴有T波倒置；Ⅱ型ST段呈“馬鞍形”抬高≥1 mm，J點抬高≥2 mm，伴有雙向或正向T波；Ⅲ型ST段呈“馬鞍形”或“穹隆樣”抬高≤1 mm，J點抬高≥2 mm，伴有正向T波。
Brugada綜合征患者的心電圖表現(xiàn)可持續(xù)存在，也可間歇存在，具有多變性。這一特點使患者在不同時間的心電圖可具有典型的Brugada綜合征特點；或不典型的ST改變或完全正常。迷走神經(jīng)興奮、心率減慢及使用鈉離子通道阻滯劑有助于典型心電圖的顯現(xiàn)（圖1）。
心室肌細胞的動作電位分為0相除極和1相、2相、3相、4相復(fù)極。快鈉內(nèi)向電流形成0相除極，瞬時外向鉀電流（Ito）是形成最早期1相復(fù)極的主要離子流。Ito通道激活后在瞬間形成強大的外向鉀電流使電位迅速下降，從而形成動作電位尖峰波。此后，Ito銳減，緩慢的鈣內(nèi)流及鉀內(nèi)流等內(nèi)向電流占優(yōu)勢，動作電位進入平臺期，形成2相復(fù)極時的圓頂波。正常情況下，心外膜心肌與心內(nèi)膜心肌的動作電位存在一定的電勢差，主要是Ito在內(nèi)膜心肌細胞分布較少，使心內(nèi)膜動作電位曲線缺乏1相時的尖峰樣、穹隆樣的形態(tài)特征（也稱為切跡），與心外膜動作電位之間產(chǎn)生的跨膜電勢梯度表現(xiàn)在心電圖上即為J波。在病理狀態(tài)下
（Brugada綜合征時），由于SCN5A基因突變導(dǎo)致鈉電流降低，進一步放大了動作電位早期的異質(zhì)性，使J波和J點上抬更加明顯：如果心外膜動作電位復(fù)極總在心內(nèi)膜之前，T波則表現(xiàn)為持續(xù)直立，從而產(chǎn)生“馬鞍形”ST段抬高；如果心外膜動作電位時程也明顯延長，跨膜電勢梯度發(fā)生倒轉(zhuǎn)，從而使復(fù)極方向由心內(nèi)膜指向心外膜，最終產(chǎn)生“穹隆樣”ST段抬高和T波倒置，形成Brugada綜合征特征性的心電圖。以上這些改變的主要離子基礎(chǔ)是Ito電流，后者在右心室的分布多于左心室，因此心電圖表現(xiàn)也集中反映在右心導(dǎo)聯(lián)。
Brugada綜合征患者發(fā)生室速、室顫的機制是2相折返。由于快鈉內(nèi)向電流減少，使動作電位2相平臺期的Ito與ICa、INa的平衡被破壞，Ito電流占優(yōu)勢，鉀離子快速外流，復(fù)極速率加快，平臺期縮短甚至消失。而這種改變并不是均勻一致發(fā)生在所有心室?。盒耐饽け刃膬?nèi)膜明顯，右室比左室明顯，心外膜不同位點間也不一致。當(dāng)心外膜表面不同部位間或心內(nèi)膜與心外膜間電勢差（復(fù)極離散度）足夠大時，就會產(chǎn)生一個2相平臺期的易損窗。適時的室性早搏落在這個窗口即可導(dǎo)致折返性心律失常，即沖動通過上述電勢差在不同部位間傳導(dǎo)并產(chǎn)生局部再興奮，連
續(xù)的折返就導(dǎo)致了Brugada綜合征時的室速和室顫。這就是所謂的“2相折返”。
交感與迷走神經(jīng)張力的不均衡可能是Brugada綜合征患者易于夜間發(fā)生室顫、猝死的重要原因。迷走神經(jīng)張力占優(yōu)勢時，可使心肌細胞膜上的外向電流增大，進一步增加了跨膜或不同部位間的復(fù)極離散度，有利于心律失常的發(fā)生。另外，激素分泌和其它一些代謝因素的晝夜節(jié)律改變也可能是重要因素。
這一直是一個有爭議的問題。以Brugada兄弟為代表的一方學(xué)者認為，所有有癥狀（暈厥）的患者以及無癥狀而有猝死家族史的確診Brugada綜合征患者均應(yīng)行心內(nèi)電生理檢查，并根據(jù)其結(jié)果對患者做危險分層：可誘發(fā)持續(xù)性室速或室顫者應(yīng)考慮ICD治療；不能誘發(fā)者可暫觀察；對于疑診Brugada綜合征的患者，如果電生理檢查誘發(fā)持續(xù)性室速或室顫，則可確立診斷。但以Priori等為代表的另一部分學(xué)者認為，心電生理檢查誘發(fā)心律失常并不代表Brugada綜合征患者會有自發(fā)性或者復(fù)發(fā)性的室速、室顫，不能作為患者危險分層的指標(biāo)。
高危組，基礎(chǔ)狀態(tài)下（自發(fā)）I型的ST抬高≥2mm并有暈厥史。
中危組，基礎(chǔ)狀態(tài)下（自發(fā)）I型的ST抬高≥2mm但沒有暈厥史。
低危組，遺傳學(xué)檢查陽性但臨床表現(xiàn)為陰性或經(jīng)藥物激發(fā)試驗才出現(xiàn)典型心電圖表現(xiàn)者。2006年Gehi公布的一項Brugada綜合征患者危險分層薈萃分析結(jié)果顯示：既往有暈厥或心臟性猝死史、自發(fā)性I型Brugada綜合征樣心電圖改變、男性均是預(yù)后不良的預(yù)測因素；而猝死家族史、SCN5A基因突變和心內(nèi)電生理檢查誘心律失常尚不能作為有效的預(yù)測因子。
根據(jù)2013年美國心律學(xué)會和歐洲心律學(xué)會的專家共識建議，以下情況診斷Brugada綜合征。
1在第2，3，4肋間V1，V2位置1個以上導(dǎo)聯(lián)記錄到自發(fā)的I類抗心律失常藥物誘發(fā)的I型Brugada綜合征心電圖表現(xiàn)。
2患者在第2，3，4肋間V1，V2位置1個以上導(dǎo)聯(lián)記錄到Ⅱ型或Ⅲ型Brugada綜合征心電圖表現(xiàn)，并在I類抗心律失常藥物誘發(fā)下出現(xiàn)I型Brugada綜合征心電圖表現(xiàn)。
用藥物
由于部分Brugada綜合征患者的心電圖可呈隱匿性或不典型性，在臨床上懷疑診斷時，可給予鈉通道阻滯劑做激發(fā)試驗，通過進一步增大心肌動作電位1相時的電勢差使典型Brugada綜合征樣心電圖顯現(xiàn)。激發(fā)試驗陽性的標(biāo)準(zhǔn)為：①心電圖由Ⅱ型或Ⅱ型轉(zhuǎn)變?yōu)镮型；②心電圖正?；虺盛?/span>型、Ⅱ型心電圖的患者，J點在原有基礎(chǔ)上抬高≥2 mm。凡具有鈉離子通道阻滯作用的藥物均可使患者的心電圖發(fā)生改變，常用的藥物為Ajmaline （阿義嗎林）、Flecainide（氟卡尼、氟卡胺） 及Procainamide （普魯卡因酰胺），一般不主張使用Propafenone （普羅帕酮）。使用
劑量為：阿義嗎林1mg/kg，10 mg/ min，靜脈注射；氟卡尼2mg/kg，最大劑量不超過150 mg，10min內(nèi)靜脈注射完畢；普魯卡因酰胺10mg/kg，100mg/min靜脈注射。但在國內(nèi)前三種藥物均不能獲得，故只能普羅帕酮替代，單個中心使用的方案為：首劑普羅帕酮1-1.5 mg/kg，5 min勻速靜脈注射，給藥后觀察20min無陽性反應(yīng)，再給予0.5 mg/kg，
2.5min勻速靜脈注射；必要時可重復(fù)1次，總量不超過2mg/kg；但該方案用于診斷Brugada綜合征的敏感性和特異性還有待進一步確定。
進行Brugada綜合征藥物激發(fā)試驗過程中的注意事項包括：①試驗前須向患者及其親屬說明本試驗的意義及可能出現(xiàn)的危險，并簽字同意；②持續(xù)12 導(dǎo)聯(lián)心電監(jiān)護及血壓監(jiān)護，心電圖電極的位置要正確；③建立靜脈通道，備齊各種搶救藥品；④搶救設(shè)備如除顫儀、臨時起搏器、氣管插管、呼吸機等處于待用狀態(tài)。停止用藥的標(biāo)準(zhǔn)為 ①試驗呈陽性；②出現(xiàn)室性心律失常（如頻發(fā)室性早搏、室速等）；③心電圖QRS波增寬≥30%；④出現(xiàn)顯著低血壓。用藥后心電圖有改變者，心電監(jiān)護應(yīng)持續(xù)至心電圖恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)。
目前還沒有公認的、對Brugada綜合征有確切療效的藥物，因此預(yù)防猝死的唯一措施是ICD。雖然不同研究觀點在對該病的危險分層指標(biāo)和治療策略上存在差異，但總的趨勢認為對高危的Brugada綜合征患者，如曾發(fā)生過室顫或心跳驟停、心電圖呈I型Brugada綜合征樣表現(xiàn)并伴有暈厥者，應(yīng)安裝ICD。對無癥狀或心電圖表現(xiàn)不典型的患者的治療策略尚無一致意見，藥物預(yù)防這些患者發(fā)生室速、室顫的效果或預(yù)防性植入ICD價值仍有待證實。
理論上而言，凡是能使Brugada綜合征患者心肌動作電位1，2相電流再平衡的藥物都有治療作用。目前應(yīng)用較多的是奎尼丁（300mg/次，每日兩次）。研究表明奎尼丁可抑制Ito，減小Brugada綜合征患者動作電位的平臺期的電勢差而使ST段恢復(fù)正常，并抑制2相折返和心律失常的發(fā)生。但并無前瞻性的大型臨床試驗證實奎尼丁能降低Brugada綜合征患者的死亡率，故在高?；颊呖岫≈委煵⒉荒苋〈?/span>ICD植入。異丙腎上腺素通過增加心肌細胞的L型鈣離子內(nèi)流來糾正Brugada綜合征患者動作電位的平臺期的電勢差，靜脈使用可減少電風(fēng)暴的發(fā)作。最新的一種治療該病的藥物是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑Cilostazol，它可能通過增強鈣離子內(nèi)流和減少Ito外流來提高心率，使Brugada綜合征患者心電圖上的ST段恢復(fù)正常。研制特異性Ito阻滯劑是藥物治療Brugada綜合征的發(fā)展方向。
1）單純右束支傳導(dǎo)阻滯
2）急性心肌缺血或梗死
3）急性心肌炎
4）體溫過低
5）急性肺動脈栓塞
6）主動脈夾層
7）雜環(huán)類抗抑郁藥過量
8）各種中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病
9）Duchenne肌營養(yǎng)不良癥
10）Fredreich共濟失調(diào)
11）維生素B1缺乏
12）高鉀或高鈣
13）可卡因中毒
14）縱隔腫瘤擠壓右室流出道
15）致心律失常右室發(fā)育不良或心肌病（ARVD/C）
16）早期復(fù)極綜合征或其它正常變異（尤其是男性患者）當(dāng)上述情況存在并出現(xiàn)Brugada綜合征樣心電圖表現(xiàn)時，要注意鑒別。
致心律失常性右室心肌病 （ARVC）是一種主要累及右心室心肌組織的疾病，患者的常規(guī)心電圖檢查可見到V1-V2導(dǎo)聯(lián)Epsilon波、右束支傳導(dǎo)阻滯等，室性心律失常是ARVC的主要臨床表現(xiàn)之一，部分患者可以心臟性猝死為首發(fā)表現(xiàn)，多見于年輕的病人，因此要與Brugada綜合征進行仔細鑒別（表1）。
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