李俊峽 北京軍區(qū)總醫(yī)院
Brugada綜合征（Brugada Syndrome, BS)于1992年被首次提出，包括特征性的心電圖改變及伴隨的高心臟性猝死（Sudden cardiac death, SCD）風(fēng)險(xiǎn)。BS的臨床譜分布很廣，從無(wú)癥狀的患者到心源性猝死患者，患者可以在心電圖異常數(shù)十年后出現(xiàn)心室顫動(dòng)；?？捎勺孕薪K止的心室顫動(dòng)發(fā)生暈厥或抽搐樣發(fā)作，在夜間表現(xiàn)為瀕死呼吸或喚醒困難。大部分BS患者相對(duì)年輕，20-40歲之間，但最小者僅于出生后2天，最年長(zhǎng)者于84歲診斷出BS。
BS兩性間差別明顯，男性是女性發(fā)病率10倍以上，且更為嚴(yán)重。全世界范圍內(nèi)，BS占所有猝死者的4％-12％，占心臟結(jié)構(gòu)正常猝死患者至少20％。泰國(guó)年輕人中，BS是繼交通事故死亡之后的第二位死亡原因。2002年、2005年兩次共識(shí)會(huì)議制定了Brugada綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療方法，2005年的專(zhuān)家共識(shí)根據(jù)BS心電圖表現(xiàn)將其分為3型：1型 心電圖V1-V3 導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段穹隆狀抬高≥2mm 和倒置T波相連，之間無(wú)等電位線，自發(fā)或通過(guò)鈉通道阻滯劑誘發(fā)，且需合并下述臨床特征之一：心室顫動(dòng)或多形性室速史、不明原因的家族SCD史、家族中有類(lèi)似心電圖表現(xiàn)、電生理檢查誘發(fā)室速、反復(fù)暈厥發(fā)作或夜間瀕死樣呼吸；2型 心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)呈馬鞍型合并ST抬高≥2mm，伴直立或雙向T波；3型 心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)為J點(diǎn)抬高合并ST段抬高小于1mm，2型和3型心電圖異常需自發(fā)出現(xiàn)，沒(méi)有通過(guò)鈉通道阻滯劑誘發(fā)，且合并上述臨床特征之一，BS診斷方能成立。近來(lái)，Brugada綜合征的遺傳學(xué)、電生理機(jī)制、射頻消融治療等均有新的進(jìn)展，本文就此進(jìn)行介紹。
1. 流行病學(xué)
BS發(fā)病與不同地區(qū)分布關(guān)系密切，在亞洲人群Brugada心電圖異?；疾÷首罡撸?.36％），歐洲次之（0.25％），美國(guó)僅0.03％。但BS確切患病率尚不明確，這與其特異心電圖表現(xiàn)常處于動(dòng)態(tài)變化有關(guān)，提示BS的真實(shí)發(fā)病率很可能被低估。BS心電圖不同亞型發(fā)生率亦不一致，一項(xiàng)日本的研究報(bào)告：BS 1型發(fā)生率為12/10,000， 2型和3型更多見(jiàn)，發(fā)生率為58/10,000。
2. 遺傳學(xué)機(jī)制
1998年Chen等首先報(bào)道了與BS相關(guān)的SCN5A基因突變（SCN5A基因編碼鈉通道的α亞單位）。功能研究證實(shí)BS患者SCN5A基因突變導(dǎo)致鈉通道蛋白（Nav1.5）表達(dá)減少，表達(dá)為無(wú)功能鈉通道或使鈉通道門(mén)控特性發(fā)生改變（如：延遲激活、過(guò)早失活、快速失活、緩慢失活增強(qiáng)或復(fù)活延遲），從而使鈉通道功能不同程度喪失。鈉通道功能失活導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈉電流降低，進(jìn)而損害心肌細(xì)胞動(dòng)作電位0相除極上升支，造成傳導(dǎo)延緩。
盡管SCN5A基因突變?cè)贐S先證者中最常見(jiàn)（11-28％），但BS的遺傳學(xué)基因突變包含種類(lèi)越來(lái)越多。除了SCN5A基因突變編碼鈉通道的蛋白外，更多編碼鉀通道及鈣通道蛋白的基因突變被發(fā)現(xiàn)，據(jù)晚近報(bào)道已有12種基于不同基因突變的BS遺傳亞型被論及(表1)。
表1. BS基因突變亞型及對(duì)離子通道電流影響
盡管已有數(shù)量眾多的基因突變型被鑒別出和BS存在關(guān)聯(lián)，但僅由這些基因突變尚不能完全闡明BS不同表型的機(jī)制。Kapplinger等在211例無(wú)關(guān)聯(lián)的先證者中發(fā)現(xiàn)了接近300個(gè)SCN5A基因突變，SCN5A基因突變?cè)?1％BS表型患者中發(fā)現(xiàn)，但健康對(duì)照者中2-5％亦存在SCN5A基因突變。Probst 等對(duì)13個(gè)大的SCN5A基因突變家系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，許多SCN5A基因突變攜帶者既沒(méi)有特異性的BS心電圖表現(xiàn)，也不能被鈉通道阻滯劑所激發(fā)。而且，在13個(gè)家系之中5個(gè)家系（每個(gè)家系均有5個(gè)以上BS臨床表現(xiàn)患者），有1至2名BS表型患者并沒(méi)有家族的SCN5A基因突變，8名SCN5A基因突變陰性的個(gè)體亦誘發(fā)出BS的心電圖改變。由上述發(fā)現(xiàn)，結(jié)合一項(xiàng)同樣攜帶SCN5A基因突變的孿生子病例報(bào)告，僅有1人表現(xiàn)為BS，提示SCN5A基因突變僅可能作為修飾基因，而不是直接的致病因子。
SCN5A基因突變也不僅僅可引起B(yǎng)S，還可導(dǎo)致多種其它疾病。實(shí)際上，SCN5A基因突變與長(zhǎng)QT綜合征、心臟傳導(dǎo)疾病、病竇綜合征、心房顫動(dòng)及擴(kuò)張型心肌病均有聯(lián)系。
3. 電生理學(xué)機(jī)制及誘發(fā)因素 3.1電生理學(xué)機(jī)制
近年，BS的病理生理學(xué)及電生理機(jī)制存在公認(rèn)的復(fù)極化異常和除極化異常的爭(zhēng)論。
Antzelevitch 及其同事在BS報(bào)道后不久就提出復(fù)極異常理論為BS電生理異常的潛在機(jī)制，該假說(shuō)主要依據(jù)來(lái)自于動(dòng)脈灌注的犬楔形右室心肌實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Yan 和Antzelevitch觀察到右室心外膜及內(nèi)膜間存在跨膜電壓梯度，這一電壓梯度由于心外膜心肌細(xì)胞動(dòng)作電位穹窿喪失所致，而不是內(nèi)膜。眾所周知，右室外膜心肌Ito豐富，當(dāng)實(shí)驗(yàn)的楔形心肌同時(shí)暴露在鈉通道阻滯劑及乙酰膽堿中時(shí)，外膜心肌動(dòng)作電位出現(xiàn)切跡及穹窿，導(dǎo)致心電圖右胸前導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)下斜型ST段抬高。當(dāng)動(dòng)作電位穹窿丟失進(jìn)一步明顯時(shí)，可相應(yīng)造成外膜局部心肌動(dòng)作電位顯著縮短，導(dǎo)致明顯的跨膜電位不均一性分布，形成2相折返從而觸發(fā)心室顫動(dòng)。
然而，迄今僅有1例臨床病例報(bào)告支持該理論，在1例BS患者中同時(shí)記錄外膜及內(nèi)膜單向動(dòng)作電位觀察到存在跨膜電位差，但研究者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)外膜動(dòng)作電位縮短?；蛟S，觀察性研究發(fā)現(xiàn)奎尼?。◤?qiáng)Ito阻斷劑）治療BS患者有效，可作為一項(xiàng)間接的證據(jù)支持復(fù)極異常理論。
盡管復(fù)極理論早就得到流行，但其缺乏強(qiáng)有力的臨床相關(guān)證據(jù)支持，隨后的臨床證據(jù)導(dǎo)致復(fù)極異常理論的出現(xiàn)。Nagase等通過(guò)在BS患者右冠狀動(dòng)脈圓錐支放置電極記錄心外膜電圖，首次從右室流出道游離壁心外膜心肌發(fā)現(xiàn)QRS后特征性異常心電圖--晚電位（Late potential, LP），這一結(jié)果提示右室流出道心外膜存在傳導(dǎo)延遲。數(shù)年后，Amsterdam大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究者報(bào)告了1例（SCN5A突變陽(yáng)性）藥物治療失敗室顫電風(fēng)暴BS患者移植心臟的結(jié)果，移植心臟沒(méi)有發(fā)現(xiàn)復(fù)極異常的證據(jù)，但他們觀察到間質(zhì)纖維化導(dǎo)致的傳導(dǎo)延緩，右室流出道內(nèi)膜激動(dòng)減慢，并且為心室顫動(dòng)起源，亦沒(méi)有觀察到跨膜復(fù)極電壓梯度存在。Amsterdam的研究小組[10]隨后提出了除極化異常假說(shuō)，認(rèn)為BS患者右室流出道是最后除極部位。右室流出道動(dòng)作電位的延遲與其余右室心肌間產(chǎn)生電位梯度形成右側(cè)胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高及倒置T波，程序電刺激在移植的心臟右室流出道證實(shí)為室顫的起源。其它臨床研究證實(shí)了BS患者右室流出道激動(dòng)延遲的存在。
最近，Nademanne等的臨床研究為除極異常理論提供了最有力的臨床證據(jù)，通過(guò)對(duì)9例已植入ICD男性癥狀性BS患者，每月多次因反復(fù)發(fā)作心室顫動(dòng)事件放電進(jìn)行CARTO電解剖標(biāo)測(cè)；對(duì)所有患者在竇性心律下右心室心內(nèi)膜、心外膜均進(jìn)行電解剖標(biāo)測(cè)，左心室進(jìn)行心外膜標(biāo)測(cè)， 所有患者均有1型 Brugada 心電圖表現(xiàn)及可誘發(fā)的室速、室顫。研究發(fā)現(xiàn)所有患者均于右心室流出道前壁可標(biāo)測(cè)到異常除極化延遲，心內(nèi)電圖特征性地表現(xiàn)為低電壓的碎裂心室電圖（<1mv），體表心電圖顯示為QRS綜合波后（>100ms）晚電位，持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)（>130ms），這些異常碎裂電位均集中于右室流出道前壁心外膜，而在右心室其它部位及左室未能記錄到。在外膜晚電位對(duì)應(yīng)的心內(nèi)膜標(biāo)測(cè)顯示為振幅及持續(xù)時(shí)間正常的單電位。在右心室流出道前壁異常碎裂電位消融使78％的BS患者室速、室顫不能誘發(fā)，且89％的患者Brugada心電圖表現(xiàn)恢復(fù)正常。因此，從上述研究結(jié)果作者認(rèn)為右心室流出道前壁外膜延遲的除極化異常很可能是BS患者電生理異常的發(fā)病機(jī)制。
3.2 誘發(fā)因素
BS心電圖改變常常是隱匿的，常因鈉通道阻滯劑應(yīng)用而暴露，還可因發(fā)熱、迷走神經(jīng)張力增加、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物及第一代抗組胺藥物、糖及胰島素聯(lián)合使用、高鉀血癥、低鉀血癥、高鈣血癥、酒精或可卡因中毒而出現(xiàn)Brugada 心電圖改變。這些誘發(fā)因素可通過(guò)以下4種機(jī)制影響B(tài)S患者心律失常發(fā)生及臨床預(yù)后：1. 改變心室顫動(dòng)基質(zhì)；2. 影響離子通道異常的基因表達(dá)；3. 觸發(fā)室性早搏及心室顫動(dòng)； 4. 影響心室顫動(dòng)的維持。
自主神經(jīng)系統(tǒng)：異丙基腎上腺素輸注后交感神經(jīng)激活可使BS心電圖改變正常化，從而改變BS心室顫動(dòng)基質(zhì)。Brugada心電圖異常是心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的前提，心電圖恢復(fù)正常相應(yīng)猝死風(fēng)險(xiǎn)降低，這已經(jīng)被臨床中BS電風(fēng)暴患者異丙基腎上腺素輸注后逆?zhèn)魉C實(shí)。最近，Abe 等通過(guò)信號(hào)平均心電圖觀察晚電位的波動(dòng)規(guī)律發(fā)現(xiàn)，BS患者晚電位主要在夜間出現(xiàn)，提示致心律失常基質(zhì)--傳導(dǎo)延緩受自主神經(jīng)張力調(diào)節(jié)；因此，BS患者夜間睡眠時(shí)交感神經(jīng)張力降低，迷走神經(jīng)張力增加，可能更易于誘發(fā)室性心律失常，但交感及迷走神經(jīng)的復(fù)雜相互作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究闡明。
低鉀血癥：BS患者大部分心室顫動(dòng)發(fā)作在夜間出現(xiàn)，泰國(guó)東北地區(qū)不明原因的猝死綜合征流行已明確為低鉀血癥所致，該缺鉀地區(qū)人群血鉀水平明顯低于中部曼谷食物富含鉀人群。低鉀血癥則是公認(rèn)的室性心律失常易感因子，而且，通常血清鉀向肌肉的轉(zhuǎn)移發(fā)生在午夜及早晨7點(diǎn)，進(jìn)一步使血清鉀降低。假如泰國(guó)BS或不明原因的猝死綜合征患者確實(shí)存在上述現(xiàn)象，低血鉀很可能是這些夜間室顫患者的關(guān)鍵因素。
BS猝死患者睡眠檢測(cè)均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)睡眠障礙、睡眠呼吸暫停證據(jù)，有研究者認(rèn)為晚餐大量攝入碳水化合物可能參與了猝死誘發(fā)。碳水化合物的攝入導(dǎo)致血清鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增加，使血鉀降低。Nagami 等的研究發(fā)現(xiàn)糖和胰島素輸注可以使Brugada 心電圖異常暴露，且J點(diǎn)抬高增加。
體溫和發(fā)熱性疾?。篋umanine 等發(fā)現(xiàn)T1620M 錯(cuò)義突變導(dǎo)致正常體溫時(shí)鈉通道失活加速，而室溫條件下鈉通道失活不受影響。多個(gè)病例報(bào)告證實(shí)發(fā)熱性疾病可使BS暴露，且參與了心室顫動(dòng)的發(fā)作。研究者曾遭遇1例年輕男性腹部手術(shù)后高熱猝死患者，回顧其心電圖發(fā)現(xiàn)典型BS 心電圖異常。泰國(guó)東北部猝死綜合征流行地區(qū)即以氣候酷熱聞名，一項(xiàng)研究觀察高溫天氣對(duì)猝死綜合征影響正在進(jìn)行，有理由推測(cè)高溫狀態(tài)調(diào)節(jié)BS突變離子通道基因功能表達(dá)，使BS患者心室顫動(dòng)易于發(fā)作。
4. 風(fēng)險(xiǎn)分層方法
對(duì)于院外心臟驟停的BS幸存者來(lái)說(shuō)，心室顫動(dòng)事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)給予ICD治療已有一致共識(shí)，同樣，反復(fù)暈厥、夜間瀕死樣呼吸或抽搐發(fā)作的BS患者猝死風(fēng)險(xiǎn)高，亦是ICD治療的I類(lèi)適應(yīng)證。危險(xiǎn)分層的熱點(diǎn)主要是從那些無(wú)癥狀的BS患者識(shí)別出猝死高風(fēng)險(xiǎn)患者給予ICD治療。
4.1基因篩查
目前研究認(rèn)為基因測(cè)試對(duì)BS進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層其作用尚不明確。最近，Crotti等報(bào)告了一大組BS患者進(jìn)行12種BS突變基因的綜合測(cè)試結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)21％的BS患者有肯定的致病基因突變，同其他研究者報(bào)告一致，78％的BS基因突變與SCN5A有關(guān)。有趣的是，年齡超過(guò)40歲男性的患者基因測(cè)試陽(yáng)性率僅11％；與PR間期正常者相比，PR間期200ms以上BS患者SCN5A基因突變率明顯增加（39％），心電圖Brugada 1型的患者與臨床中確定的BS患者基因測(cè)試陽(yáng)性率一致。因此，作者建議僅對(duì)所有BS患者及心電圖為Brugada 1型的患者進(jìn)行基因測(cè)試。他們的建議和CCS建議一致，但和HRS、EHRS指南存在分歧。
基于上述非SCN5A突變的低發(fā)生率，對(duì)大部分患者初始測(cè)試僅選擇SCN5A是合理的，只有在特定臨床條件可進(jìn)行少見(jiàn)的BS基因測(cè)試。Sommariva 等在BS患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示SCN5A基因18種突變（其中包括5種新型突變）攜帶者主要心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，作者初步建立了遺傳風(fēng)險(xiǎn)定量評(píng)分的試驗(yàn)?zāi)Ｐ停錅?zhǔn)確性需要進(jìn)一步前瞻性研究予以證實(shí)。
4.2 心內(nèi)電生理檢查
最初，Brugada注冊(cè)研究報(bào)告在無(wú)癥狀的患者如果電生理檢查誘發(fā)出室性心動(dòng)過(guò)速預(yù)示高猝死風(fēng)險(xiǎn)，但最近的研究發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀患者猝死或心室顫動(dòng)發(fā)病率非常低，從而對(duì)電生理檢查在無(wú)癥狀BS患者中危險(xiǎn)分層的作用提出質(zhì)疑。一項(xiàng)1500例心內(nèi)電生理檢查誘發(fā)陽(yáng)性患者與對(duì)照組猝死風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著差異，目前最大規(guī)模1029例 BS患者的隨訪表明，只有自發(fā)Brugada 1型心電圖異常及陽(yáng)性癥狀是猝死的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，SCD家族史、男性、SCN5A突變、心內(nèi)電生理檢查誘發(fā)室性心律失常均沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值。Nademanee研究小組對(duì)無(wú)癥狀BS的管理經(jīng)驗(yàn)表明，此類(lèi)患者每年心臟事件發(fā)生率非常低（僅0.25％），作者認(rèn)為任何風(fēng)險(xiǎn)分層方法也很從中難識(shí)別出高?；颊呓o予ICD一級(jí)預(yù)防。他們對(duì)115名無(wú)癥狀患者隨訪10年，僅有2例患者出現(xiàn)室顫或猝死，其中1例電生理檢查陽(yáng)性，1例陰性。
4.3 其它
近來(lái)，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)碎裂QRS波、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、信號(hào)平均心電圖、短心室不應(yīng)期（<200ms）對(duì)識(shí)別BS無(wú)癥狀患者具有猝死高風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)示價(jià)值，但這些指標(biāo)對(duì)臨床中識(shí)別無(wú)癥狀BS患者進(jìn)行ICD作用仍未確定。
5. 治療進(jìn)展
BS患者應(yīng)了解可誘發(fā)惡性心律失常的各種影響因素（如：發(fā)熱、電解質(zhì)異常、多種藥物等），心室顫動(dòng)及猝死常發(fā)生在休息及睡眠時(shí)，因此，BS患者應(yīng)知曉交感迷走神經(jīng)平衡的晝夜節(jié)律變化、激素及其它可能參與晝夜節(jié)律變化的代謝因素。心動(dòng)過(guò)緩時(shí)迷走神經(jīng)張力增加，亦可引發(fā)心律失常。
5.1 抗心律失常藥物治療
迄今為止，奎尼丁是唯一證實(shí)可預(yù)防BS患者心室顫動(dòng)發(fā)作的藥物，在小規(guī)模研究中已顯示其可抑制電生理檢查誘發(fā)的心室顫動(dòng)，減少I(mǎi)CD放電頻率。但奎尼丁治療目前主要存在2方面困擾：1.僅有2/3患者能耐受該藥物，血小板減少等副作用部分患者較嚴(yán)重；2.該藥物在許多國(guó)家現(xiàn)在已不再生產(chǎn)，鹽酸胺碘酮效果不肯定。
Minoura 等研究發(fā)現(xiàn)，中藥穩(wěn)心顆粒在實(shí)驗(yàn)性BS動(dòng)物模型可抑制Ito電流，單獨(dú)及合用奎尼丁有效抑制心律失常發(fā)生，這可能為將來(lái)中藥治療BS帶來(lái)希望。
5.2 ICD治療
異丙基腎上腺素、奎尼丁對(duì)心室顫動(dòng)電風(fēng)暴有效，但亦有少數(shù)病例報(bào)告短配對(duì)間期室性早搏觸發(fā)的BS患者電風(fēng)暴異丙基腎上腺素治療無(wú)效[27]。因此，癥狀性BS患者（既往室速、室顫發(fā)作史、暈厥史等）是ICD治療I類(lèi)適應(yīng)證，DEBUT研究及一項(xiàng)注冊(cè)研究都證實(shí)ICD主要并發(fā)癥為ICD不適當(dāng)放電，但仍有18％左右患者發(fā)生心包積液、電極折斷、感染及鎖骨下靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，對(duì)于無(wú)癥狀BS植入ICD應(yīng)非常謹(jǐn)慎，充分考慮風(fēng)險(xiǎn)/受益。
最近，無(wú)導(dǎo)線ICD證實(shí)可有效終止室速、室顫發(fā)作，對(duì)于BS患者可能是一種新的較受歡迎的治療選擇，但尚需進(jìn)一步研究和臨床試驗(yàn)確定在高風(fēng)險(xiǎn)BS患者中應(yīng)用的有效性及安全性。
5.3 射頻消融
早期射頻消融BS主要是局限于少數(shù)電風(fēng)暴患者的報(bào)道，主要途徑是心內(nèi)膜途徑消融觸發(fā)室顫的右室流出道室性早搏，消融成功率不高，可能與早搏數(shù)量較少，難于標(biāo)測(cè)及評(píng)價(jià)消融效果。Nademanne等的研究以右室流出道前壁心外膜異常碎裂電位為消融靶點(diǎn)，已治療14例頻繁放電的ICD植入BS患者，取得較好臨床效果。但高危BS患者能否用射頻消融代替ICD尚未明確，需進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)價(jià)消融的價(jià)值和局限性。
