引言 — 高血壓(定義為收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg)是妊娠常見并發(fā)癥，可為慢性或妊娠相關(guān)性。重度高血壓(定義為收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥110mmHg)可導致腦卒中和死亡，但及時識別并治療可降低這些并發(fā)癥的風險[1]。
診斷妊娠患者的高血壓時，主要問題包括：
●確定診斷(表 1)
●確定應啟動降壓治療的血壓閾值和目標血壓
●避免使用可能對胎兒有害的藥物
●確定分娩的最佳時機
本專題將討論與妊娠期降壓藥選擇、應用和安全性有關(guān)的問題，并著重討論妊娠相關(guān)高血壓的治療。妊娠并發(fā)高血壓的其他內(nèi)容詳見相關(guān)專題，包括但不限于：
●(參見 “子癇前期的臨床特征和診斷”)
●(參見 “子癇前期的處理與預后”)
●(參見 “子癇前期：預防”)
●(參見 “子癇”)
●(參見 “妊娠期高血壓”)
●(參見 “妊娠期慢性高血壓的孕前、孕中和產(chǎn)后問題及處理”)
妊娠期的高血壓術(shù)語 — 妊娠期和產(chǎn)后的主要高血壓疾病見附表(表 1)。
準確測量血壓的技術(shù)
●告知患者咖啡因和尼古丁可升高血壓，在測量血壓前30分鐘內(nèi)應避免攝入。
●使用恰當?shù)臉藴驶夹g(shù)來測量血壓。
●患者在測量血壓前需休息5分鐘，取坐位或背部有支撐的半臥位，雙腳著地，雙腿不交叉，并墊高手臂使其與心臟處于同一水平。
如果不能測量坐位血壓(例如住院患者)，可取左側(cè)臥位測量左臂血壓，這與坐位測量的血壓沒有顯著差異[2]。
●使用大小合適的血壓計袖帶–上臂圍為35-44cm的患者使用成人大號袖帶，上臂圍為45-52cm的患者使用成人大腿血壓袖帶。袖帶大小合適時，氣囊寬度應為上臂圍的40%，且包裹上臂(從肘部到肩部)80%的區(qū)域。
●使用適當校準的裝置
·水銀血壓計很長時間以來一直被視為測量血壓的金標準。如果采用聽診法，聽到第一聲時(柯氏音第Ⅰ時相)讀取收縮壓，聲音消失時(柯氏音第Ⅴ時相)讀取舒張壓[3,4]。然而，若隨著袖帶放氣仍可聽到聲音(可發(fā)生于妊娠患者)，則應以柯氏音第Ⅳ時相為準[2]。
·此外，可采用自動化設(shè)備測量血壓。
英國高血壓學會和歐洲高血壓學會推薦，用于妊娠患者的血壓測量設(shè)備應在該人群中進行驗證，因為妊娠期的血流動力學改變和血管改變可能影響血壓的測量。但針對妊娠期血壓測量設(shè)備驗證研究的一篇meta分析強調(diào)，現(xiàn)有相關(guān)信息存在一定局限性[5]。雖然大多數(shù)設(shè)備都通過了驗證方案，證實其用于妊娠患者時與水銀血壓計這一金標準在統(tǒng)計學上等效，但其中僅1/3完全不違反驗證方案，即不違反獲得適當效能和統(tǒng)計學可靠性所需的具體標準。
血壓測量的相關(guān)內(nèi)容詳見其他專題。(參見 “成人高血壓診斷和管理時的血壓測量”)
慢性高血壓的孕前管理 — 對于通過藥物治療已達到穩(wěn)定血壓控制并正考慮妊娠或嘗試妊娠的患者，必須考慮繼續(xù)采用穩(wěn)定的降壓藥物方案和改用一種或多種妊娠患者首選少數(shù)藥物(拉貝洛爾、硝苯地平、肼屈嗪、甲基多巴)的利弊。我們建議產(chǎn)科醫(yī)生/母胎醫(yī)學專家、初級保健醫(yī)生和患者共同做出決策。
●我們通常更傾向于改用胎兒安全性明確的藥物，因為這可以減少對理論上或已知致畸作用的擔憂。也避免了在早期妊娠制定有效降壓新方案的需求，該階段患者需應對多種其他問題，如妊娠期不適、常規(guī)和選擇性篩查、患者教育和咨詢等。
然而，在某些情況下，繼續(xù)用藥直到妊娠試驗呈陽性并在此時換藥可能更可取，例如，不孕癥患者可能需要很長時間才能受孕或可能不會受孕，或者患者特別擔憂妊娠期首選藥物的副作用。
●我們推薦，育齡期女性應避免使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)，對她們而言，有合理有效的替代藥物，且對胎兒更安全。如果這些患者選擇使用ACEI和ARB，應強調(diào)堅持和正確使用有效避孕措施的重要性。對于不采取避孕措施的患者，強調(diào)務必盡早發(fā)現(xiàn)妊娠，以便及時停藥，從而最大限度減少胚胎暴露(除非其他更安全的降壓藥物對高血壓無效[6])。妊娠中期和晚期應避免使用ACEI和ARB。(參見 “血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑對妊娠的不良影響”)
我們也推薦，不使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，例如螺內(nèi)酯和依普利酮，因為擔心安全性問題且資料有限。(參見下文'鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑’)
●對于使用常用鈣通道阻滯劑(如氨氯地平)的患者，我們建議在受孕前改用中效或緩釋硝苯地平，因為硝苯地平有更多的胎兒安全性數(shù)據(jù)，并且一篇網(wǎng)狀meta分析表明，與妊娠期其他常用藥物相比，硝苯地平更有可能預防妊娠期重度高血壓[7]。使用氨氯地平高血壓控制良好的患者可能對中效或緩釋硝苯地平同樣反應良好，盡管副作用情況略有不同。(參見下文'鈣通道阻滯劑’)
●對于使用常用β受體阻滯劑(如卡維地洛)的患者，我們建議在受孕前改用拉貝洛爾。兩種β受體阻滯劑都具有α受體阻滯活性，并且可能同樣有效，但拉貝洛爾的妊娠期應用經(jīng)驗顯著更多，通常令人放心。
我們避免使用阿替洛爾(一種選擇性β1受體阻滯劑)，因為反復出現(xiàn)與胎兒生長受限相關(guān)的報道(但尚未確定關(guān)聯(lián))。美托洛爾也是一種選擇性β1受體阻滯劑，但與阿替洛爾不同，該藥并無引起生長受限的報道，在妊娠期的使用比阿替洛爾更廣泛。由于該原因，我們更傾向于使用美托洛爾而非阿替洛爾，但拉貝洛爾仍然是妊娠期首選的β受體阻滯劑。(參見下文'β受體阻滯劑’和'選擇性β受體阻滯劑：阿替洛爾和普萘洛爾’)
●對于使用噻嗪類或噻嗪樣利尿劑的患者，我們會討論在受孕前或妊娠早期停藥或減少劑量，盡管沒有證據(jù)表明這些藥物有致畸作用或?qū)θ焉镉衅渌涣加绊憽?/p>
·如果停用利尿劑并且血壓升高到需要治療的水平，我們啟用拉貝洛爾、硝苯地平或甲基多巴。
·如果減少利尿劑的劑量并且隨后血壓升高，我們可再次增加劑量，或加用第二種藥物，如拉貝洛爾、硝苯地平或甲基多巴。
盡管理論上利尿劑會影響妊娠期正常生理性血漿容量增加，但大多數(shù)接受長期利尿劑治療的患者已達到穩(wěn)定狀態(tài)，大多情況下血容量只有非常輕微的下降。增加膳食鹽攝入量和刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)等代償機制通常可以補償輕度的血容量不足[8]。
若需要使用噻嗪類或噻嗪樣利尿劑來控制高血壓，如需要兩藥或三藥方案的患者，我們傾向于在妊娠期繼續(xù)使用這些藥物，但應密切監(jiān)測且采用控制高血壓所需的最小劑量。(參見下文'噻嗪類利尿劑’)
妊娠期治療高血壓的時機 — 決定在妊娠期治療高血壓時，應綜合考慮母親和胎兒的獲益與風險。最重要的初步考慮因素是血壓水平和對母親健康的直接風險。
所有的重度高血壓患者 — 目前一致認為，15分鐘內(nèi)復測證實的重度高血壓(即收縮壓≥160mmHg和/或舒張壓≥110mmHg)的孕婦/產(chǎn)后患者應接受治療，以降低母親的腦卒中、心力衰竭和其他嚴重并發(fā)癥風險。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)指南指出，這些患者應在達到急性起病的重度高血壓標準后且在診斷后30-60分鐘內(nèi)盡快接受降壓治療[9]。(參見下文'重度高血壓的緊急治療’)
應注意，與重度舒張期高血壓相比，重度收縮期高血壓似乎更能預測腦部不良事件[10]。一項回顧性病例系列研究中，26例子癇前期/子癇相關(guān)腦卒中死亡患者有腦卒中前的血壓測量值，其中96%(25/26)的患者收縮壓>160mmHg，65%(17/26)的患者舒張壓≥110mmHg，73%(19/26)的患者舒張壓>105mmHg[10]。發(fā)現(xiàn)2/3的病例本有好的機會改變結(jié)局，有91%發(fā)生臨床警示征象(如頭痛)時處理延遲。不到半數(shù)患者在腦卒中前接受了降壓治療，但大多數(shù)患者的藥物治療并非最佳。可見有重度高血壓的妊娠期和產(chǎn)后患者需要及時控制血壓。
非重度高血壓(慢性或妊娠相關(guān)高血壓)患者
背景 — 非重度慢性高血壓的藥物治療方法不太統(tǒng)一，因為直到最近才明確妊娠期治療的益處和潛在風險。盡管全球范圍內(nèi)有幾個專業(yè)組織支持血壓接近非妊娠個體推薦水平(例如，140/90mmHg)時開始/繼續(xù)治療[11]，但其他組織并不認可這種做法[6]。2022年慢性高血壓與妊娠(Chronic Hypertension and Pregnancy, CHAP)試驗報道，與僅當血壓≥160/105mmHg時才進行治療相比，采用140/90mmHg作為治療啟動閾值改善了受試者的妊娠結(jié)局，因此，該試驗可能有助于在妊娠期慢性高血壓治療方面達成更廣泛的共識(詳見下文)。
幾篇meta分析納入CHAP試驗前發(fā)表的一些比較妊娠期非重度高血壓(慢性或妊娠相關(guān))治療與不治療情況的隨機試驗，提出了以下主要發(fā)現(xiàn)[12-14]：
●妊娠并發(fā)癥–降壓治療通常不會降低子癇前期、圍生期死亡、早產(chǎn)或胎盤早剝的發(fā)生率，但研究設(shè)計的異質(zhì)性限制了結(jié)果解讀[12-14]。胎兒的最佳生長部分取決于胎盤灌注，因此分娩小于胎齡兒是高血壓患者的顧慮之一，但降壓治療并未增加其分娩率。
但是，2022年一篇針對非重度妊娠高血壓降壓治療隨機試驗的網(wǎng)狀meta分析顯示，無論妊娠高血壓類型如何，各種藥物相互比較時，只有拉貝洛爾相較甲基多巴(OR 0.66，95%CI 0.44-0.99)和鈣通道阻滯劑(OR 0.63，95%CI 0.41-0.96)可能降低蛋白尿/子癇前期發(fā)生率，但這種效應的絕對幅度可能并沒有臨床意義[15]。
●母親重度高血壓–與安慰劑相比，所有降壓藥都將重度高血壓的發(fā)病率降低了40%-70%。重度高血壓與母親嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)，大多專業(yè)學會都認可重度高血壓的預防和治療重要且有益[9,12,16]。meta分析顯示，重度高血壓發(fā)生率降低并未使腦卒中減少，很有可能是因為研究人群中的腦卒中發(fā)生率極低，確診時對重度高血壓進行了治療，以及檢驗效能不足以檢出此結(jié)局的差異。
妊娠高血壓控制研究(Control of Hypertension in Pregnancy Study, CHIPS)比較了嚴格與寬松的舒張壓控制，對上述問題進行了最充分闡釋。該試驗納入了妊娠高血壓或慢性高血壓患者，專門評估了嚴格(85mmHg)與寬松(100mmHg)舒張壓控制的利弊[17]。
●與之前的試驗一樣，嚴格控制組重度高血壓的發(fā)生率更低(27.5% vs 40.6%)；一項事后分析顯示，母親重度高血壓與母親嚴重并發(fā)癥、早產(chǎn)、子癇前期和HELLP綜合征特征、嬰兒出生體重較低的發(fā)生率更高有關(guān)[16]。
●然而，兩組的主要復合結(jié)局發(fā)生率相近(妊娠丟失或高級別新生兒監(jiān)護超過48小時)，次要結(jié)局發(fā)生率也相近(母親嚴重并發(fā)癥)，這表明對于整個高血壓妊娠人群而言，嚴格控制舒張壓既無利也無弊[17]。應注意，嚴格與寬松血壓控制組之間的血壓差異較小但有統(tǒng)計學意義(嚴格控制組：平均血壓138.8/89.9mmHg，寬松組：平均血壓133.1/85.3mmHg)。
●延遲至妊娠24周后才啟動降壓治療時，新生兒體重<第10百分位數(shù)的發(fā)生率較低，但母親發(fā)生重度高血壓和醫(yī)源性早產(chǎn)的幾率增加，兩相抵消，因此圍生期死亡或并發(fā)癥風險總體上未受影響[18]。
2022年CHAP試驗評估了妊娠期輕度慢性高血壓的治療，納入標準是：妊娠20周前至少有2次間隔至少4小時測量收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg，或者有慢性高血壓病史且過去/當前接受降壓治療[19]。對于有慢性高血壓病史但測量前24小時內(nèi)未接受降壓藥物治療的患者，需要收縮壓為140-159mmHg或舒張壓為90-104mmHg。對于有慢性高血壓病史且正在接受降壓治療的患者，需要收縮壓<160mmHg且舒張壓<105mmHg。
2408例受試者被隨機分配至目標血壓<140/90mmHg組(積極治療組)或常規(guī)治療組(對照組)，對照組的患者在隨機分組時暫不予降壓治療或停止降壓治療，但若出現(xiàn)重度高血壓(收縮壓≥160mmHg或舒張壓≥105mmHg)，則開始降壓治療，目標血壓也為<140/90mmHg。積極治療產(chǎn)生了如下效果：
●復合結(jié)局減少(伴嚴重表現(xiàn)的子癇前期、35周以下醫(yī)源性早產(chǎn)、胎盤早剝，或胎兒/新生兒死亡：30.2% vs 37.0%，RR 0.82，95%CI 0.73-0.92)。單獨評估發(fā)現(xiàn)，以上每一種結(jié)局的風險均降低，但只有伴嚴重表現(xiàn)的子癇前期(23.2% vs 29.1%，RR 0.80，95%CI 0.70-0.92)和35周以下醫(yī)源性早產(chǎn)(12.2% vs 16.7%，RR 0.73，95%CI 0.60-0.89)的減少有統(tǒng)計學意義。
●任何程度的子癇前期減少(24.4% vs 31.1%，RR 0.79，95%CI 0.69-0.89)
●<37周早產(chǎn)減少(27.5% vs 31.4%，RR 0.87，95%CI 0.77-0.99)
●重度高血壓減少(36.1% vs 44.3%，RR 0.82，95%CI 0.74-0.90)
●分娩小于胎齡兒(出生體重<第10百分位數(shù))的風險未增加(11.2% vs 10.4%，aRR 1.04，95%CI 0.82-1.31)。
我們的方法 — 決定是否治療輕度或中度高血壓時，我們會考慮發(fā)生重度高血壓的潛在風險、預防重度高血壓的潛在益處，以及患者的共存疾病和癥狀，如頭痛、視力障礙。此處輕度高血壓定義為收縮壓140-149mmHg和/或舒張壓90-99mmHg，中度高血壓定義為收縮壓150-159mmHg和/或舒張壓100-109mmHg。
●慢性非重度高血壓妊娠患者(依據(jù)是有藥物治療史或者妊娠20周前至少有2次間隔至少4小時測量收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg)–鑒于上述CHAP試驗(僅針對慢性高血壓患者)的結(jié)果，我們建議對這些患者進行降壓治療[19]。藥物選擇、用法用量和目標血壓與重度高血壓緊急治療后的維持治療相同，見下文。(參見下文'口服維持治療’和'目標血壓’)
●妊娠相關(guān)非重度高血壓–對于妊娠20周后新發(fā)高血壓的產(chǎn)前患者(即妊娠高血壓或子癇前期)，若多次住院或門診測量后持續(xù)存在收縮壓為150-159mmHg和/或舒張壓為100-109mmHg，且有可能延遲數(shù)日或數(shù)周分娩，我們建議啟動降壓治療(或增加現(xiàn)有劑量)。藥物選擇、用法用量和目標血壓與重度高血壓緊急治療后的維持治療相同，見下文。(參見下文'口服維持治療’和'目標血壓’)
對于妊娠20周后新發(fā)高血壓的產(chǎn)前患者(即妊娠高血壓或子癇前期)，若收縮壓為140-149mmHg和/或舒張壓為90-99mmHg，且有可能延遲數(shù)日或數(shù)周分娩，我們強烈建議啟動降壓治療。該決定是基于個體患者因素和共同決策。藥物選擇、用法用量和目標血壓與重度高血壓緊急治療后的維持治療相同，見下文。(參見下文'口服維持治療’和'目標血壓’)
對于特定人群，我們可能會在血壓更低時開始治療，包括產(chǎn)前青少年或基線血壓較低(<90/75mmHg)的其他患者，以及出現(xiàn)心臟失代償征象或腦部癥狀的患者，如有頭痛、視力障礙、胸部不適、呼吸急促和意識模糊等，但我們承認這種做法并沒有證據(jù)基礎(chǔ)。若血壓在短時間內(nèi)升高，即便是血壓<150/100mmHg的年輕患者，也可能出現(xiàn)癥狀，尤其是頭痛。
在美國，更常采取的做法是僅在血壓嚴重升高時(收縮壓≥160mmHg和/或舒張壓≥110mmHg)開始妊娠高血壓和子癇前期的降壓治療[6]，但一項納入24例子癇前期相關(guān)腦卒中患者的分析顯示，4%的患者收縮壓低于重度水平(即>155mmHg但<160mmHg)，這支持我們的方法，即放寬開始降壓治療的指征[20]。在子癇前期患者中，有證據(jù)顯示，子癇神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的病理生理學類似于可逆性后部腦病綜合征[21]。如果確實如此，則子癇前期患者在血壓較低時(如收縮壓≥150mmHg而非≥160mmHg)就可能出現(xiàn)重度高血壓的神經(jīng)系統(tǒng)特征，故支持對此類患者放寬開始降壓治療的指征。
重度高血壓的緊急治療
治療選擇 — 我們建議，將拉貝洛爾或肼屈嗪靜脈給藥作為重度高血壓緊急治療的一線藥物。作者傾向于將口服速釋速效硝苯地平僅作為靜脈通路不易建立患者的一線選擇(流程圖 1)，因為血壓可能快速大幅下降(參見下文'硝苯地平’)，而ACOG認為，選擇急性重度高血壓緊急治療的一線藥物時，拉貝洛爾、肼屈嗪或速釋速效硝苯地平同樣安全有效[9]。
一篇系統(tǒng)評價分析了治療妊娠期極高血壓的藥物，結(jié)果表明，降壓藥的選擇應依據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗及其對特定藥物的熟悉程度，同時考慮到藥物的不良反應和患者意愿，但可能最好避免使用尼莫地平、二氮嗪和酮色林(全球范圍內(nèi)已不再廣泛銷售)[22]。
種族因素不影響藥物選擇。
用法用量 — 藥物用法用量見下文，并總結(jié)于附表(表 2)。在緊急治療期間，應連續(xù)監(jiān)測存活胎兒的胎心率。
拉貝洛爾 — 拉貝洛爾靜脈給藥有效、起效快(≤5分鐘)且安全性好，因此推薦用作一線治療[23-25]。哮喘或母親心率<50次/分是使用禁忌，而如果母親心率>110次/分，則拉貝洛爾優(yōu)于其他類別的降壓藥。
●先給予20mg，靜脈輸注2分鐘，若血壓仍高于目標水平，則每10分鐘給予20-80mg，最大總累積劑量為300mg。例如，先給予20mg，然后給予40mg、80mg、80mg、80mg?？砂?-2mg/min的速率持續(xù)輸注來代替間歇給藥。通常無需連續(xù)心臟監(jiān)護，但應對有冠狀動脈疾病等相關(guān)共存疾病的患者進行監(jiān)護。
●血壓在給藥后5-10分鐘內(nèi)開始降低，持續(xù)3-6小時。
●盡管生產(chǎn)商的藥品說明書推薦累積劑量不超過300mg(間歇性靜脈給藥和持續(xù)輸注)，但對治療有效且心率＞50次/分的患者進行密切監(jiān)測的情況下，可以超過這個閾值[26]。
●如果單用拉貝洛爾無效，我們建議改為肼屈嗪，也可靜脈給予尼卡地平或口服硝苯地平。
β受體阻滯劑的更多信息見下文。(參見下文'β受體阻滯劑’)
肼屈嗪
●先給予5mg，靜脈輸注1-2分鐘；如果20分鐘內(nèi)未達到目標血壓，則根據(jù)初始療效給予5-10mg。
●血壓在給藥后10-30分鐘內(nèi)開始降低，持續(xù)2-4小時。
●如果每次治療的總累積劑量達到20-30mg，但仍未獲得最佳血壓控制或心率超過100次/分，則應使用另一種藥物。
硝苯地平
選擇速釋、中效/緩釋劑型 — 作者僅對需要立即(＜30分鐘)降壓而靜脈通路不易建立的有癥狀重度(≥160/110mmHg)高血壓患者使用速釋速效硝苯地平。
在不太緊急的情況下，作者傾向于使用鈣通道阻滯劑時選擇一種中效或緩釋劑型[27-29]。因為作者擔心速釋速效硝苯地平快速大幅度降壓的影響。這些影響包括：子宮胎盤血流灌注減少；母親交感神經(jīng)系統(tǒng)反射性激活，從而導致心率增加和頭痛；在較年長成人中還觀察到更嚴重的心血管不良事件，包括腦卒中、心肌梗死和心律失常。緩釋制劑降低血壓的速度較慢(60分鐘內(nèi)，而非5或10分鐘內(nèi))，許多情況下這種速度已足夠。
對比妊娠期應用不同劑型的數(shù)據(jù)有限。
●澳大利亞一項研究對比了硝苯地平10mg中效緩釋片與10mg速釋膠囊緊急治療妊娠期重度高血壓，在45分鐘和90分鐘時，速釋膠囊組血壓下降顯著更多且心率增加[30]。緩釋片組因為45分鐘后高血壓持續(xù)而需要二次用藥的患者更多，但兩組中大多數(shù)患者都在90分鐘內(nèi)達到目標血壓。
●一篇meta分析比較了口服硝苯地平與靜脈用拉貝洛爾的隨機試驗[28]。納入了7項試驗(4項來自資源有限國家)共計363對母嬰；4項硝苯地平試驗使用了中效緩釋片，1項試驗使用了速釋硝苯地平膠囊。匯總分析發(fā)現(xiàn)，與靜脈用拉貝洛爾相比，口服硝苯地平的持續(xù)性高血壓風險更低(RR 0.42，95%CI 0.18–0.96)且母親副作用更少(RR 0.57，95%CI 0.35–0.94)；但對結(jié)局進行敏感性分析顯示，持續(xù)性高血壓不再顯著。盡管其他結(jié)局未達到統(tǒng)計學意義，但硝苯地平組176例患者中有1例出現(xiàn)低血壓(收縮壓<90mmHg和/或舒張壓<60mmHg)，而拉貝洛爾組167例患者均未出現(xiàn)低血壓，該低血壓患者為接受速釋硝苯地平治療的25例患者之一[31]。
用法用量
●速釋速效膠囊(10mg)可在20分鐘內(nèi)降低血壓。美國FDA批準的藥品說明書指出，硝苯地平膠囊不能用于緊急降低血壓[32]。如上所述，作者告誡不要常規(guī)使用，而ACOG認為，作為急性重度高血壓緊急治療的一線選擇，拉貝洛爾、肼屈嗪或速釋速效硝苯地平同樣安全有效[9]。
·起始劑量通常為10mg口服
若20分鐘后未達到目標血壓，則根據(jù)初始療效給予10-20mg，并在20分鐘后復測血壓。
如果仍未達到目標血壓，則根據(jù)之前的療效再給予10-20mg。
若20分鐘后依然未達到目標血壓，則改為另一種藥物，如靜脈用拉貝洛爾。
一項納入30例持續(xù)性重度高血壓(平均165/108mmHg)妊娠患者的試驗表明，控制血壓需要中位給藥2次[33]。
●緩釋片劑(30mg)在1-2小時內(nèi)降低血壓，藥效持續(xù)24小時，稱為硝苯地平XL、CR或ER。與短效膠囊相比，此劑型不太可能使血壓快速大幅度降低。
若1-2小時后未達目標血壓，可再給一劑。
●中效片劑(10mg或20mg)，某些國家稱為硝苯地平緩釋片(retard)，與速釋速效膠囊相比，起效較慢。
目標血壓 — 一旦開始治療，我們會嘗試通過2小時治療使平均動脈壓最多降低25%，從而達到收縮壓130-150mmHg、舒張壓80-100mmHg的目標。但是，這種情況下切勿過度降低血壓(如<120/80mmHg)，因為可能會減少子宮胎盤血流灌注。
我們認為我們的方法可行，也承認這些推薦缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)支持，需要根據(jù)母胎因素給予個體化治療。將血壓降至安全水平的速度仍有爭議[34]。若降壓治療過于激進，將血壓降至低于自身調(diào)節(jié)能夠維持組織灌注的范圍，則可引起腦或心肌的缺血或梗死。(參見 “成人無癥狀性重度高血壓(高血壓亞急癥)的治療”)
達到目標血壓后，應繼續(xù)密切監(jiān)測血壓，例如，對于未臨產(chǎn)患者：第1小時每10分鐘1次，第2小時每15分鐘1次，第3小時每30分鐘1次，隨后4小時每小時1次；分娩期間監(jiān)測更頻繁。
一線緊急治療無效高血壓的治療 — 罕見情況下，使用上述一種或幾種藥物無法控制血壓，如拉貝洛爾和肼屈嗪。此時我們建議使用輸液泵給予尼卡地平或艾司洛爾。
●尼卡地平–尼卡地平是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，與硝苯地平相似，可靜脈給藥。尼卡地平的初始劑量是5mg/h，通過輸液泵靜脈給藥，最多可增至15mg/h。
一篇綜述納入有關(guān)尼卡地平靜脈給藥治療妊娠期重度高血壓的研究，結(jié)果顯示，70%的重度高血壓患者在23分鐘內(nèi)達到目標血壓，91%在130分鐘內(nèi)達到目標血壓且沒有嚴重的母胎副作用[35]。
另一項研究納入10例重度高血壓的子癇前期患者，均接受靜脈用尼卡地平治療，并行子宮胎盤和胎兒循環(huán)的多普勒檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后負荷降低引起了心輸出量增加，但子宮胎盤或胎兒灌注未減少[36]。
●艾司洛爾–艾司洛爾是一種相對心臟選擇性β受體阻滯劑，半衰期和作用時間短。沒有關(guān)于艾司洛爾用于治療子癇前期的報道，但該藥已在妊娠患者中用于控制甲狀腺危象導致的交感神經(jīng)過度興奮[37,38]。
合理的給藥方案為，250-500μg/kg，給藥1分鐘，然后以25-50μg/(kg·min)開始靜脈輸注，逐漸增加劑量，最多不超過300μg/(kg·min)。
特定患者可采用其他治療：
●對于高血壓伴肺水腫但靜脈用利尿劑無效的極少數(shù)患者，可選擇硝酸甘油。其作用機制為產(chǎn)生一氧化氮，進而引起小動脈和靜脈血管舒張。
可按5μg/min靜脈輸注，然后每3-5分鐘增加1次劑量，最大劑量為100μg/min[39]。
●硝普鈉是最后的治療手段。可按0.25-10μg/(kg·min)靜脈輸注，不超過2μg/(kg·min)，且持續(xù)時間盡量短。(參見下文'硝普鈉’)
關(guān)于這些藥物和潛在副作用的更全面信息參見其他專題。(參見 “治療高血壓急癥的藥物”)
應注意，硫酸鎂通常用于子癇前期、子癇或伴嚴重表現(xiàn)的妊娠高血壓，但其對血壓的影響極小，因此絕對不可替代及時開始的重度高血壓降壓治療。
口服維持治療 — 對于已開始降壓治療且不會立即分娩的患者，可能需要口服降壓藥將血壓維持在目標范圍(<140/90mmHg)。
藥物的用法用量見附表(表 3)。我們多用拉貝洛爾，或者中效或緩釋硝苯地平。必要時可加用口服肼屈嗪，以達到并維持目標血壓。(參見下文'β受體阻滯劑’和'鈣通道阻滯劑’和'肼屈嗪’)
也可使用甲基多巴，但許多患者不能達到目標血壓，或受到大劑量用藥時鎮(zhèn)靜作用的困擾。(參見下文'甲基多巴’)
產(chǎn)后患者
正常的產(chǎn)后血壓改變 — 分娩后不久血壓可能降低甚至恢復正常。但隨后會升高，在產(chǎn)后3-6日達峰值，且產(chǎn)后早期可能顯著高于產(chǎn)前或產(chǎn)時。
母乳喂養(yǎng)不會使母親血壓升高。
產(chǎn)后高血壓 — 研究發(fā)現(xiàn)，分娩6周內(nèi)的女性中多達20%有產(chǎn)后高血壓[40]。
危險因素包括BMI較高和存在糖尿病病史[40-42]。
病因 — 產(chǎn)后高血壓可能是產(chǎn)前或產(chǎn)時高血壓的持續(xù)，也可能為新發(fā)。
一過性新發(fā)產(chǎn)后高血壓可能由多種因素共同引起，包括：對已行剖宮產(chǎn)或臨產(chǎn)椎管內(nèi)麻醉的產(chǎn)婦給予大量靜脈補液，產(chǎn)后妊娠相關(guān)的血管舒張消失，產(chǎn)后血管外液向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，產(chǎn)后給予麥角衍生物預防或治療產(chǎn)后出血，和/或長時間給予大劑量非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)用于產(chǎn)后鎮(zhèn)痛[40,43]。應考慮產(chǎn)后子癇前期的可能性，其常伴有持續(xù)頭痛和/或視力改變。(參見 “子癇前期的臨床特征和診斷”，關(guān)于'產(chǎn)后2天以上癥狀發(fā)作或加重’一節(jié))
原發(fā)性醛固酮增多癥是產(chǎn)后高血壓的罕見病因。在妊娠期，該病患者可能因孕酮的促尿鈉排泄作用而血壓較低，但產(chǎn)后可能出現(xiàn)高血壓，伴或不伴低鉀血癥[44]。(參見 “原發(fā)性醛固酮增多癥的病理生理學和臨床特點”和 “原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷”)
評估 — 對于產(chǎn)后新發(fā)高血壓的患者，應通過病史采集(包括回顧產(chǎn)后用藥和液體平衡情況)、體格檢查和實驗室檢查(肝生化指標、血小板計數(shù)、肌酐和尿蛋白)進行評估。存在神經(jīng)系統(tǒng)、心臟或胃腸道癥狀或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果異常，則提示并不是與液體和/或藥物相關(guān)的一過性高血壓，而是其他疾病[45]。(參見 “成人高血壓概述”，關(guān)于'評估’一節(jié))約5%的子癇前期患者是在產(chǎn)后首次發(fā)現(xiàn)體征和癥狀(即產(chǎn)后子癇前期)，通常在產(chǎn)后48小時內(nèi)。(參見 “子癇前期的臨床特征和診斷”，關(guān)于'臨床表現(xiàn)’一節(jié))
處理 — 若產(chǎn)后新發(fā)高血壓，且實驗室檢查結(jié)果提示子癇前期，則應給予相應處理：治療母親高血壓、密切監(jiān)測，還可能需給予硫酸鎂預防抽搐。(參見 “子癇前期的處理與預后”，關(guān)于'產(chǎn)后發(fā)生子癇前期的患者’一節(jié))
控制血壓
●重度高血壓–重度高血壓，尤其是急性發(fā)作并伴有癥狀時，如頭痛、胸痛或呼吸急促，需要在短時間內(nèi)(如，30-60分鐘)進行治療。鑒于患者易發(fā)生圍生期腦卒中，我們推薦使用胃腸外藥物(拉貝洛爾、肼屈嗪或尼卡地平)或口服鈣通道阻滯劑，以降低血壓(表 2)。(參見上文'重度高血壓的緊急治療’)
●非重度高血壓–我們還建議對準備出院時仍持續(xù)存在收縮壓>140mmHg和/或舒張壓>90mmHg的患者進行降壓治療。妊娠相關(guān)出血性和血栓性腦卒中罕見，但產(chǎn)后更可能發(fā)生[46]。大多數(shù)妊娠相關(guān)腦卒中發(fā)生在產(chǎn)后10日內(nèi)[47]，主要在產(chǎn)后48小時內(nèi)，高血壓是最強的危險因素[46]。
我們使用與妊娠期維持治療類似的降壓藥，因為大多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生熟悉這些藥物，且這些藥物不影響哺乳(表 3)。一項指南建議避免產(chǎn)后使用甲基多巴，因為有發(fā)生產(chǎn)后抑郁的風險[39]。指導產(chǎn)后非重度高血壓最佳處理方式的高質(zhì)量證據(jù)有限[48]。
短期呋塞米治療(20mg口服，一日1次或2次，連用5日)可能縮短產(chǎn)后高血壓消退的時間，尤其是高血壓伴發(fā)嚴重水腫或與NSAID相關(guān)時，但尚未對這種情況下利尿劑的使用開展廣泛研究[49-52]。我們決定使用呋塞米的主要依據(jù)是，高血壓伴有水腫而不只是高血壓，以及基于產(chǎn)前和產(chǎn)后體重差異假定缺乏利尿。
如果哺乳母親需要加用其他藥物，可先咨詢兒科醫(yī)生或其他專業(yè)人員。(參見下文'哺乳期藥物選擇’)
目標血壓 — 鑒于有妊娠期高血壓病史患者的心血管不良結(jié)局風險增加，對于有妊娠相關(guān)高血壓且多次測量血壓仍持續(xù)存在收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg的產(chǎn)后患者，我們會給予治療。產(chǎn)后開始高血壓治療時，初始目標是維持血壓<140/90mmHg，直至妊娠的影響消失且血壓穩(wěn)定。一項研究表明，在接受降壓治療的患者中，出院前12小時內(nèi)收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg與因高血壓并發(fā)癥而再入院的風險增至3倍相關(guān)[53]。(參見下文'病程’)
若患者有慢性高血壓既往史，或新診斷為慢性高血壓，則目標血壓與非妊娠患者一樣。(參見 “成人高血壓概述”，關(guān)于'血壓目標’一節(jié))
鎮(zhèn)痛 — 對乙酰氨基酚是產(chǎn)后有輕至中度疼痛的高血壓患者的首選鎮(zhèn)痛藥。
作者認為，NSAID通?？砂踩糜谝韵虑闆r：小劑量用藥不超過2-4日的高血壓患者，密切監(jiān)測血壓且血壓穩(wěn)定或逐漸降至目標范圍的患者。對于持續(xù)性產(chǎn)后高血壓患者，尤其是年齡較大或鹽敏感患者或有基線腎功能不全的患者，應慎用NSAID。在這些人群中，NSAID引起的血壓升高更為明顯，尤其是在長期使用NSAID的情況下，例如剖宮產(chǎn)后。若單用對乙酰氨基酚無效，則需要權(quán)衡NSAID的這一風險與阿片類藥物(另一種備選藥物)的風險。盡管短期使用(約4日)NSAID升高血壓或引起持續(xù)性血壓升高的總體風險似乎較低，但作者遇到過這種病例，而且已有接受NSAID治療的產(chǎn)后患者發(fā)生高血壓危象的報道[54-59]。(參見 “非甾體類抗炎藥和對乙酰氨基酚對血壓和高血壓的影響”)
5項回顧性研究和5項小型隨機試驗評估了NSAID在產(chǎn)后高血壓患者中的應用。一篇meta分析納入了這些研究，發(fā)現(xiàn)在監(jiān)測至出院(產(chǎn)后2-4日)的妊娠期高血壓的患者中，NSAID可能與對乙酰氨基酚同樣安全[14]。僅一項試驗發(fā)現(xiàn)，接受監(jiān)測至產(chǎn)后96小時的患者中，與對乙酰氨基酚相比，NSAID治療者的血壓水平持續(xù)較高[57]?；谶@些數(shù)據(jù)和對阿片類藥物使用障礙的顧慮，ACOG建議將NSAID作為所有個體(包括高血壓患者)產(chǎn)后鎮(zhèn)痛的一線藥物[60]。
然而，這些研究有一些局限性：患者總體樣本量?。槐O(jiān)測時間非常短，未明確出院后鎮(zhèn)痛藥的使用情況；患者存在子癇前期的可能性大于慢性高血壓；未報道NSAID的累積劑量；兩項試驗均未提供出院時的血壓水平。該meta分析的作者認為證據(jù)的可信度非常低，因為大多數(shù)研究為回顧性設(shè)計，樣本量小，且可信區(qū)間寬。此外，還不確定這些數(shù)據(jù)是否適用于年齡較大、既存慢性高血壓持續(xù)時間較長且有其他心血管危險因素的患者?；谏鲜鏊性?，作者推薦這類患者慎用NSAID。
出院后監(jiān)測 — 出院后應密切隨訪血壓。應勸告患者在發(fā)生嚴重頭痛或血壓升高到重度水平時就診。ACOG建議妊娠期或產(chǎn)后重度高血壓患者出院后72小時內(nèi)進行血壓評估，非重度高血壓患者出院后7-10日內(nèi)進行血壓評估[61]。輔以家庭血壓監(jiān)測有幫助。
對于接受降壓治療的出院患者，還需要考慮的問題是，當血壓恢復到正?；€水平時，可能會出現(xiàn)低血壓。如果患者在妊娠前血壓正常，并且用藥時血壓正常，則在約3周后停止使用降壓藥，并監(jiān)測血壓以評估是否需要進一步治療。這類患者可由初級保健醫(yī)護人員來管理，或者與初級保健醫(yī)護人員共同管理。
病程 — 高血壓通常在數(shù)周(平均16±9.5日)內(nèi)自行消退，到產(chǎn)后12周幾乎均已消失[45,62,63]。但有些病例可能需要長達6個月才能消退[62]。超過該時段仍持續(xù)存在的高血壓則應評估并治療，方法與非妊娠成人相同。(參見 “成人高血壓概述”，關(guān)于'血壓目標’一節(jié))
哺乳期藥物選擇 — β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑可進入母乳；但其中大多數(shù)藥物對母乳喂養(yǎng)的嬰兒似乎安全[64]，專家認為對母乳喂養(yǎng)無影響(各藥物的信息參見UpToDate中的Lexicomp藥物信息工具或LactMed)。哺乳母親開始使用降壓藥之前，應先咨詢其嬰兒的兒科醫(yī)生。
在各類降壓藥中，醫(yī)生應選擇進入人類母乳最少的藥物[65]。簡要說明如下：
●β受體阻滯劑和α/β受體阻滯劑–此類藥物中，普萘洛爾、美托洛爾和拉貝洛爾進入母乳的量最低，相對嬰兒劑量<2%。上述藥物均未見嬰兒不良事件。
相比之下，阿替洛爾和醋丁洛爾進入母乳的量更多，已有母乳喂養(yǎng)嬰兒發(fā)生β受體阻滯的報道[66-68]；因此，對于大劑量用藥的母親，或正在喂哺<3月齡嬰兒或早產(chǎn)兒的母親，優(yōu)選其他β受體阻滯劑。
關(guān)于母乳喂養(yǎng)期間卡維地洛或比索洛爾的應用，目前幾乎沒有已發(fā)表的經(jīng)驗，因此優(yōu)選其他藥物，尤其是在喂哺新生兒或早產(chǎn)兒時。
●鈣通道阻滯劑–地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平和維拉帕米的相關(guān)嬰兒劑量均小于2%，尚可接受。
●ACEI–這類藥物進入母乳的量非常少。卡托普利和依那普利可用于哺乳患者。但新生兒可能更易受到這類藥物的血流動力學影響(如低血壓)，也更可能出現(xiàn)相關(guān)后遺癥(如少尿和驚厥)。因此，在決定正在使用這些藥物的患者是否應進行母乳喂養(yǎng)時，我們建議應考慮嬰兒的血流動力學狀態(tài)。
沒有關(guān)于母乳喂養(yǎng)期間使用ARB的信息。
●利尿劑–理論上，利尿劑可減少母乳量。目前認為，氫氯噻嗪<50mg/d對母乳喂養(yǎng)的新生兒安全。
但在建立哺乳階段，袢利尿劑的強效利尿作用可能會減少泌乳量，但小劑量用藥產(chǎn)生更緩和的利尿作用，則不會有太大影響。袢利尿劑對已建立哺乳的影響尚未進行研究。
●甲基多巴和肼屈嗪–這兩種藥物對新生兒似乎都安全。已有應用甲基多巴后母親發(fā)生抑郁的報道，且產(chǎn)后本就存在抑郁風險，因此ACOG建議，產(chǎn)后患者避免使用甲基多巴[6]。
妊娠期降壓藥使用概述
背景 — 所有降壓藥都可以通過胎盤。設(shè)計良好的大型隨機試驗資料有限，無法支持強烈推薦優(yōu)先使用某種藥物。幾乎所有降壓藥在改善妊娠結(jié)局的療效比較方面和胎兒安全性方面的數(shù)據(jù)均不充分。雖然妊娠期應用過降壓藥的患者中有出現(xiàn)胎兒和新生兒不良結(jié)局的報道，但鑒于現(xiàn)有研究存在明顯方法學缺陷且缺乏統(tǒng)計檢驗效能，目前還無法得出有關(guān)這些藥物對妊娠和胎兒影響的明確結(jié)論[69,70]。
有數(shù)據(jù)表明，與血壓正常的母親相比，慢性高血壓母親無論是否接受治療，其后代的先天畸形風險都增加，特別是心臟畸形，這更增加了這方面的困惑。雖然高血壓可能增加后代發(fā)生先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)的風險，且降壓藥可能進一步增加這種風險，但高血壓和CHD也可能有共同的危險因素。
●一篇meta分析比較了妊娠期有高血壓與無高血壓者后代的CHD風險，結(jié)果顯示，高血壓患者的后代CHD風險升高約80%(RR 1.8，95%CI 1.5-2.2)[71]。
分析治療的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治高血壓患者的后代CHD風險增加100%(RR 2.0，95%CI 1.5-2.7)，未經(jīng)治高血壓患者的后代CHD風險增加40%(RR 1.4，95%CI 1.2-1.7)。
各CHD亞型之間、各降壓治療之間，影響的程度通常相似，但這些數(shù)據(jù)不足以排除微小差異。盡管在15項研究中有14項發(fā)現(xiàn)正相關(guān)，但應謹慎解讀這些結(jié)果，因為既不能確定母親使用降壓藥與后代CHD之間的劑量-反應關(guān)系，也不能確定研究人群中一些可能有重要意義的特征(如，高血壓的嚴重程度)。
各類藥物的選擇和安全性 — 下列藥物是有效的降壓藥，其應用于妊娠期的安全性可接受。降壓藥的選擇取決于高血壓的急性程度和嚴重程度、適合腸外給藥還是口服、副作用，以及患者是否存在哮喘等合并癥，這些因素的討論見下文。其他因素包括當?shù)嘏R床實踐、可用藥物、許可狀態(tài)(妊娠期是否為超適應證使用)和成本，這些因素因國家而異。
降壓藥的療效因人而異，難以在總體或特定高血壓人群中概括這類藥的相對療效。尚未在療效對比試驗中分析最常用的藥物(拉貝洛爾、肼屈嗪、硝苯地平、甲基多巴)。
β受體阻滯劑 — β受體阻滯劑廣泛用于治療妊娠期的高血壓。這類藥物可導致支氣管痙攣，因此哮喘是常見的禁忌證[72]。其他禁忌證包括母親心動過緩和一度以上的心臟傳導阻滯。
●β受體阻滯劑的選擇
·拉貝洛爾是具有α受體阻滯活性的β受體阻滯劑，基于實驗模型的早期研究提示，相比非選擇性受體阻滯劑或選擇性β1受體阻滯劑，該藥可更大程度維持子宮胎盤血流量，因此在此類藥物中是首選。
拉貝洛爾可對母親產(chǎn)生肝毒性，這種情況雖然罕見，但可能與伴嚴重表現(xiàn)的子癇前期和HELLP綜合征的肝生化指標升高相混淆，所以應注意識別。多數(shù)病例可逆轉(zhuǎn)，但也有致死病例的報道[73]。
·卡維地洛是另一種具有α受體阻滯活性的β受體阻滯劑，但妊娠期應用結(jié)局的相關(guān)信息較少[74]。
·根據(jù)妊娠患者中的有限數(shù)據(jù)，美托洛爾(選擇性β1受體阻滯劑)和吲哚洛爾(具有內(nèi)在擬交感活性的β受體阻滯劑)也可替代拉貝洛爾[75]。
·通常避免使用阿替洛爾和普萘洛爾。(參見下文'選擇性β受體阻滯劑：阿替洛爾和普萘洛爾’)
●β受體阻滯劑的安全性證據(jù)–盡管拉貝洛爾已廣泛用于妊娠期，但β受體阻滯劑的安全性仍稍有爭議，因為關(guān)于早產(chǎn)、胎兒生長受限/小于胎齡兒、圍生期死亡率和新生兒呼吸暫停、心動過緩及低血糖的報道不一致[69,76-79]，有關(guān)先天畸形風險增加的報道也不一致[71,80-84]。還需要開展進一步研究，因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)存在局限性，包括：無法按β受體阻滯劑的類型分析數(shù)據(jù)；早期妊娠時用藥時機有差異；療程有差異；大多數(shù)研究并未處理β受體阻滯劑治療指征的差異(如，高血壓 vs 控制心率)或存在回憶、記錄、發(fā)表和幸存者偏倚。
·一篇meta分析納入13項人群病例對照或隊列研究，評估了早期妊娠口服β受體阻滯劑相關(guān)的先天畸形風險；結(jié)果顯示，與未應用此類藥物相比，重大先天畸形風險總體上并未增加(OR 0.90，95%CI 0.91-1.10)[80]。該分析發(fā)現(xiàn)這類藥物與一些器官特異性畸形具有相關(guān)性：心血管缺陷(OR 2.01，95%CI 1.18-3.42；4項研究)、唇裂/腭裂(OR 3.11，95%CI 1.79-5.43；2項研究)和神經(jīng)管缺陷(OR 3.56，95%CI 1.19-10.67；2項研究)。
·一篇系統(tǒng)評價專門評估了治療與未治療妊娠期高血壓相關(guān)的先天性心臟缺陷風險，發(fā)現(xiàn)與不治療相比，β受體阻滯劑會增加該風險(RR 2.1，95%CI 1.6-2.7)[71]。
·隨后的研究報道了不一致的結(jié)果，但總體讓人放心：校正高血壓、肥胖和糖尿病等混雜因素后，總體畸形和心臟畸形的風險沒有大幅的相對或絕對增加[81-84]。最近，國際妊娠期安全性研究(International Pregnancy Safety Study, InPreSS)合作組織匯總了6個國家的大型隊列數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑沒有大幅增加重大畸形的總體相對和絕對風險(RR 1.07，95%CI 0.89-1.30；每1000例暴露者的風險差值3.0，95%CI -6.6至12.6)，也未大幅增加心臟畸形(最常見的出生缺陷)的相對和絕對風險(RR 1.12，95%CI 0.83-1.51；每1000例暴露者的風險差值2.1，95%CI -4.3至8.4)[83]。這項研究的優(yōu)勢在于：用藥定義為早期妊娠的藥物暴露，而早期妊娠是器官發(fā)生的重要時期；藥物暴露是基于已經(jīng)取藥的處方，這避免了回憶偏倚，但未證實患者實際的服藥情況；分析僅限于高血壓女性，解決了β受體阻滯劑常見指征相關(guān)的混雜問題。
鈣通道阻滯劑 — 副作用包括頭痛、頭暈目眩、潮紅和劑量依賴性外周水腫。(參見 “鈣通道阻滯劑的主要副作用和安全性”)
●鈣通道阻滯劑的選擇
·硝苯地平是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，是妊娠期最常用的此類藥物，目前廣泛使用的有速釋(速效)和緩釋劑型。一些國家還有中效片劑(硝苯地平緩釋片)[85]。我們一般首選中效或緩釋劑型。(參見上文'硝苯地平’)
·尼卡地平是治療妊娠期高血壓的有效藥物，具有良好的母胎安全性[35,86-89]。如果需要及時治療重度高血壓，可持續(xù)靜脈輸注給藥。中度高血壓(收縮壓150-159mmHg和/或舒張壓100-109mmHg)或重度高血壓初始緊急治療后可開始口服治療。(參見上文'一線緊急治療無效高血壓的治療’)
·盡管氨氯地平廣泛用于非妊娠期的高血壓治療，但關(guān)于其在妊娠期應用的數(shù)據(jù)很少[90,91]。最大型報告記錄了231例日本女性的分娩結(jié)局，其中48例在早期妊娠使用過氨氯地平，54例使用過其他降壓藥，129例有高血壓但未使用任何藥物[91]。3組的胎兒形態(tài)異常發(fā)生率相近(4.2%-5.6%)，這表明氨氯地平不會增加畸形風險。關(guān)于其他二氫吡啶類(非洛地平、尼索地平、伊拉地平)的信息較少。
·也有研究使用過維拉帕米和地爾硫卓等非二氫吡啶類鈣拮抗劑，但大多數(shù)文獻報告納入的妊娠患者較少。這些藥物會減慢心率并減慢房室傳導，因此在同時服用β受體阻滯劑的患者中必須謹慎使用。
●鈣通道阻滯劑的安全性證據(jù)–鈣通道阻滯劑廣泛用于妊娠后半程的保胎和緊急降壓，但有關(guān)妊娠較早期用藥對胎兒影響的信息很少。
一篇評估降壓藥宮內(nèi)暴露的meta分析發(fā)現(xiàn)，有證據(jù)表明妊娠期應用鈣通道阻滯劑會增加以下風險：死產(chǎn)(OR 3.0，95%CI 1.0-8.7)、早產(chǎn)(OR 4.6，95%CI 2.9-7.3)和CHD(OR 1.4，95%CI 1.2-1.7)；這些比值比是基于單項研究，且這些研究并未比較治療與未治療的高血壓對結(jié)局的影響，也未具體說明給予治療的高血壓疾病類型[69]。
甲基多巴 — 甲基多巴是一種作用于中樞的α2-腎上腺素能激動劑，幾十年來已廣泛用于妊娠患者，相比其他降壓藥，其對胎兒的長期安全性已得到更為廣泛的證實[76,92,93]。但這是一種溫和的降壓藥，起效緩慢(3-6小時)。許多患者口服該藥不能達到目標血壓，或因其大劑量時的鎮(zhèn)靜作用而受到困擾。最近的一個問題是該藥比其他藥物更容易受到藥物供應短缺的影響，因為一些制造商已經(jīng)停產(chǎn)。
盡管甲基多巴在非妊娠情況下的應用并不廣泛，但妊娠期使用仍有幫助，尤其是對于對其他使用更廣泛藥物發(fā)生不良反應或不耐受的患者。應用該藥的臨床試驗(如CHIPS試驗[17])顯示，接受甲基多巴治療的妊娠患者結(jié)局可能優(yōu)于接受拉貝洛爾治療者，但這些數(shù)據(jù)可能因殘余混雜因素而有偏倚[93]。
肼屈嗪 — 靜脈用肼屈嗪是一種直接小動脈血管擴張劑，多年來已廣泛用于治療妊娠期急性重度高血壓，是該情況下可接受的降壓藥[9]。然而，與拉貝洛爾相比，機體對肼屈嗪靜脈給藥的低血壓反應更不易預測。盡管肼屈嗪也可以口服，但會導致反射性心動過速和液體潴留，這限制了其在妊娠期的應用，除非與β受體阻滯劑聯(lián)用。
一篇meta分析表明，肼屈嗪的不良事件發(fā)生率略高于拉貝洛爾，但該證據(jù)不足以明確推薦哪種藥物更優(yōu)[94]。
噻嗪類利尿劑 — 噻嗪類藥物(如氫氯噻嗪)和噻嗪樣利尿劑(如氯噻酮或吲達帕胺)不會增加胎兒畸形風險，但產(chǎn)科會擔心這些藥物影響妊娠期生理性容量擴張，故限制用于妊娠患者。
利尿劑應僅用于以下情況時的妊娠期高血壓治療：臨床指征提示高血壓與容量超負荷(慢性腎病或心力衰竭)相關(guān)，或其他藥物未能成功達到目標血壓。假設(shè)藥物劑量和膳食鈉攝入量相對恒定，在開始治療的前2周內(nèi)，血漿容量會出現(xiàn)不同程度的下降。最初2周后，腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)生代償性刺激，血漿容量增加，但通常不會恢復到基線水平。使用利尿劑在理論上的顧慮是，血漿容量下降可能會減少子宮胎盤灌注，但這尚未被明確證實。
如上所述，對于妊娠前已服用這些藥物的患者，我們認為妊娠期可繼續(xù)使用[6,95,96]。(參見上文'慢性高血壓的孕前管理’)
袢利尿劑 — 袢利尿劑是治療妊娠期心力衰竭伴肺循環(huán)淤血的首選藥物。如果單用袢利尿劑不能充分控制容量，可加用噻嗪類利尿劑。(參見 “妊娠期心力衰竭的處理”，關(guān)于'利尿劑’一節(jié))
袢利尿劑也可有效治療產(chǎn)后高血壓伴水腫。(參見上文'控制血壓’)
可樂定 — 可樂定的作用機制與甲基多巴相似，可有效治療妊娠期非重度高血壓[97-99]。但可樂定有一些讓人困擾的副作用，并且若突然停藥有可能出現(xiàn)反跳性高血壓，因此優(yōu)選其他藥物。
偶有患者不能使用甲基多巴、拉貝洛爾和硝苯地平，此時作者會選擇可樂定。由于可樂定有透皮貼劑型，對無法口服降壓藥的患者尤其有用。
妊娠期避免使用的藥物
選擇性β受體阻滯劑：阿替洛爾和普萘洛爾
·阿替洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，如果妊娠較早期使用該藥會使分娩時胎盤和胎兒重量略微降低，因此如果有安全性更好的有效藥物，通常避免使用阿替洛爾[14,100,101]。
·通常也避免使用普萘洛爾和其他非選擇性β受體阻滯劑。這些藥物可能會促使子宮易激惹，因為妊娠子宮的肌層松弛是β2-腎上腺素能受體介導的過程(β-腎上腺素能受體激動劑用于保胎)。
ACEI、ARB、直接腎素抑制劑 — 我們不會在妊娠期開始應用ACEI、ARB或直接腎素抑制劑；若患者有妊娠計劃，我們會停用這些藥物，并更換成其他藥物[102]。(參見上文'慢性高血壓的孕前管理’)
若在妊娠后半程使用這些藥物，可能出現(xiàn)顯著的胎兒腎臟異常。一項小型早期研究報道，早期妊娠ACEI(很可能也包括ARB)暴露與心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形有關(guān)，但在樣本量明顯更大且未證實該關(guān)聯(lián)的其他分析發(fā)表之后，該關(guān)聯(lián)的可信度降低，不過安全性問題仍不明確。(參見 “血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑對妊娠的不良影響”)
鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 — 一般不推薦在妊娠期使用MRA治療高血壓，如螺內(nèi)酯、依普利酮。MRA競爭性抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，最終增加上皮鈉通道退化，從而導致鈉重吸收減少和鉀排泄減少。這些藥物也是利尿劑，可降低血壓，對鹽敏感性高血壓患者及醛固酮增多癥患者尤其有效。
螺內(nèi)酯是第一代MRA，對鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor, MR)有很強的拮抗作用，但它也與其他類固醇受體結(jié)合，如雄激素和孕激素受體，導致男性乳房發(fā)育和陽痿等眾所周知的副作用。第二代MRA依普利酮對MR具有更高的選擇性，從而限制了這些不良的激素副作用。這兩種藥物都與腎功能受損患者的高鉀血癥有關(guān)。
螺內(nèi)酯可穿過胎盤，從未證實該藥可在妊娠期安全使用。人們一直擔心螺內(nèi)酯的抗雄激素活性，尤其是對男性胎兒。據(jù)報道，使用大劑量螺內(nèi)酯處理妊娠雌性大鼠后，其雄性胎仔出現(xiàn)雌性化[103]。一項回顧性研究中報道了1例人類母親使用螺內(nèi)酯治療后娩出的新生兒出現(xiàn)外生殖器性別不清[104]，還有一些在螺內(nèi)酯暴露后娩出健康新生兒的案例。
依普利酮是在約20年前開始使用的一種MRA，沒有抗雄激素作用；目前尚不清楚該藥對人類妊娠是否安全，因為相關(guān)經(jīng)驗僅限于一些病例報道，這些報道未描述胎兒不良反應[105-107]。阿米洛利是一種上皮鈉通道抑制劑，偶爾用于治療醛固酮增多癥或Liddle綜合征妊娠患者，目前有該藥治療后結(jié)局良好的零星病例報道[108]。由于經(jīng)驗有限，我們目前還不推薦使用該藥。
硝普鈉 — 由于臨床經(jīng)驗有限(22例妊娠[109])，且可能發(fā)生胎兒氰化物中毒，硝普鈉在妊娠期的使用受到限制。硝普鈉是緊急控制難治性重度高血壓的最后手段，應僅限于緊急情況下短期使用[109,110]。
非藥物干預
體力活動 — 對于大多數(shù)高血壓妊娠患者，我們不建議臥床休息，尤其是合并穩(wěn)定慢性高血壓的患者。限制活動對大多數(shù)患者有害，可能會導致機體失健、骨丟失以及血栓栓塞事件的風險升高[111,112]。
對于合并子癇前期的患者，尤其是血壓控制欠佳者，減少活動(包括臥床休息)可能會改善子宮胎盤血流并預防高血壓惡化；但尚無證據(jù)表明減少活動可以顯著改善母親或胎兒的主要結(jié)局。
活動量的推薦應個體化；例如，對于妊娠較早期病情穩(wěn)定的慢性高血壓患者，限制體力活動不太可能使其獲益，而對于新診斷子癇前期的晚期妊娠患者，在接受門診治療的情況下，限制體力活動可使血壓更加穩(wěn)定。
對于妊娠患者任何病因所致高血壓的治療，目前尚無大型隨機試驗評估臥床休息的益處和風險。一篇meta分析評估了妊娠期臥床休息在高血壓治療中的作用，該分析僅納入了4項試驗，共449例患者[113]。兩項試驗共納入145例蛋白尿性高血壓患者，比較了嚴格臥床與住院適當休息，未發(fā)現(xiàn)兩組的結(jié)局有任何差異。另兩項試驗共納入304例無蛋白尿的高血壓患者，比較了住院適當臥床休息與在家常規(guī)活動，發(fā)現(xiàn)住院適當臥床休息患者中，重度高血壓風險降低(1項試驗、218例患者，RR 0.58，95%CI 0.38-0.89)，早產(chǎn)風險臨界性降低(1項試驗、218例患者，RR 0.53，95%CI 0.29-0.99)。
飲食 — 一般建議采用不顯著限鹽的健康飲食。關(guān)于妊娠前開始低鹽飲食或終止高血壓膳食療法(Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH)的影響，或者在整個妊娠期持續(xù)使用這類飲食的影響，目前信息很少[114-118]。對于已經(jīng)采用這類飲食的患者，可以在妊娠期繼續(xù)使用。限鹽可能誘發(fā)低血容量，并且沒有確切的證據(jù)表明其有助于在妊娠期預防或治療高血壓，因此不鼓勵妊娠期開始限鹽。
妊娠期首次出現(xiàn)高血壓后非妊娠患者高血壓的發(fā)展 — 對于有妊娠高血壓、子癇前期、子癇或HELLP綜合征病史的患者，考慮到發(fā)生慢性高血壓的風險增加，應終生監(jiān)測血壓，至少每年1次[41,43,119]。一項人群研究顯示，在20多歲的初產(chǎn)婦中，伴和不伴妊娠相關(guān)高血壓疾病者在產(chǎn)后10年內(nèi)的高血壓發(fā)生率分別為14%和4%[41]。在40多歲的初產(chǎn)婦中，該發(fā)生率分別為32%和11%。最早可在產(chǎn)后12個月內(nèi)觀察到風險增加[43]。堅持健康的生活方式可降低此風險，如達到/維持健康體重、限鹽、運動和限制飲酒[42]。(參見 “成人高血壓概述”，關(guān)于'非藥物治療’一節(jié))
伴嚴重表現(xiàn)的子癇前期患者發(fā)生慢性高血壓的風險尤其高。一項研究納入200例轉(zhuǎn)診至荷蘭伊拉茲馬斯醫(yī)學中心子癇前期隨訪門診(Follow-Up Pre-Eclampsia Outpatient Clinic)的這類患者，在產(chǎn)后1年時進行了24小時動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM)，發(fā)現(xiàn)約42%存在高血壓，包括持續(xù)性高血壓(15%)、隱匿性高血壓(18%)或白大衣高血壓(10%)，其中僅24%單純通過診室血壓測量診斷出高血壓[120]。但由于ABPM比較昂貴、不太普及且保險不報銷，故通常無法常規(guī)使用。應用該技術(shù)的討論詳見其他專題。(參見 “診室外血壓測量：動態(tài)和自測血壓監(jiān)測”)
學會指南鏈接 — 部分國家及地區(qū)的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見 “學會指南鏈接：妊娠期高血壓疾病”和 “Society guideline links: Postpartum care”)
患者教育 — UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當于5-6年級閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資料的患者。高級篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當于10-12年級閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學術(shù)語的患者。
以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)
●基礎(chǔ)篇(參見 “患者教育：子癇前期(基礎(chǔ)篇)”和 “患者教育：高血壓和懷孕(基礎(chǔ)篇)”)
●高級篇(參見 “Patient education: Preeclampsia (Beyond the Basics)”)
總結(jié)與推薦
●目標–診斷妊娠患者的高血壓時，主要問題是確定診斷(表 1)、確定應啟動降壓治療的血壓水平和目標血壓，以及避免使用可能對胎兒有危害的藥物。(參見上文'引言’和'妊娠期的高血壓術(shù)語’)
●分類–我們將妊娠患者的高血壓分類如下；但輕度和中度的類別并未被普遍認可(參見上文'我們的方法’)：
·輕度–收縮壓140-149mmHg和/或舒張壓90-99mmHg
·中度–收縮壓150-159mmHg和/或舒張壓100-109mmHg
·重度–收縮壓≥160和/或舒張壓≥110mmHg
●治療妊娠期重度高血壓–需要對急性重度高血壓進行及時治療(診斷后30-60分鐘內(nèi))。治療重度高血壓有降低母親腦卒中風險的明確益處；但對于輕至中度高血壓，在相對較短的妊娠期間進行治療，母胎的獲益不太明確。此外，過度降低母親血壓可能減少子宮胎盤血流灌注，并使胎兒暴露于可能有害的藥物影響。(參見上文'妊娠期治療高血壓的時機’)
·緊急治療時，我們多靜脈給予拉貝洛爾、尼卡地平或肼屈嗪，而不是口服硝苯地平，但這些治療均可行(流程圖 1和表 2)。(參見上文'重度高血壓的緊急治療’)
·我們會嘗試通過2小時治療使平均動脈壓最多降低25%，從而達到收縮壓130-150mmHg、舒張壓80-100mmHg的初始目標。(參見上文'目標血壓’)
●治療妊娠期非重度高血壓
·對于慢性非重度高血壓妊娠患者(依據(jù)是有病史或者妊娠20周前至少有2次間隔至少4小時測量收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg)，我們推薦降壓治療(Grade 1B)。治療使妊娠結(jié)局更好(減少伴嚴重表現(xiàn)的子癇前期、35周以下醫(yī)源性早產(chǎn)、胎盤早剝，或者胎兒/新生兒死亡)，而不會增加小于胎齡兒的分娩率。(參見上文'非重度高血壓(慢性或妊娠相關(guān)高血壓)患者’和'我們的方法’)
·對于妊娠20周后新發(fā)高血壓的妊娠患者(即妊娠高血壓或子癇前期)，若多次住院或門診測量后持續(xù)存在收縮壓為150-159mmHg和/或舒張壓為100-109mmHg，且有可能延遲數(shù)日或數(shù)周分娩，我們建議啟動降壓治療(或增加現(xiàn)有劑量)(Grade 2C)。(參見上文'非重度高血壓(慢性或妊娠相關(guān)高血壓)患者’和'我們的方法’)
·對于妊娠20周后新發(fā)高血壓的妊娠患者(即妊娠高血壓或子癇前期)，若多次住院或門診測量后持續(xù)存在收縮壓為140-149mmHg和/或舒張壓為90-99mmHg，且有可能延遲數(shù)日或數(shù)周分娩，我們強烈建議啟動降壓治療。該決定是基于個體患者因素和共同決策。
若患者有血壓升高相關(guān)的臨床表現(xiàn)，包括心臟失代償征象或腦部癥狀，如頭痛、視力障礙、胸部不適、呼吸急促和意識模糊，或者基線血壓低(<90/75mmHg)的較年輕患者，我們可能在更低的血壓水平時就啟動降壓治療，但我們承認此推薦并沒有很強的證據(jù)基礎(chǔ)。(參見上文'非重度高血壓(慢性或妊娠相關(guān)高血壓)患者’和'我們的方法’)
·目標血壓–對于因非重度高血壓而啟動降壓治療的患者，我們的目標血壓為<140/90mmHg。(參見上文'口服維持治療’)
·口服藥物的用法用量見附表(表 3)。我們多用拉貝洛爾，或者中效或緩釋硝苯地平。必要時可加用口服肼屈嗪，以達到并維持目標血壓。也可使用甲基多巴，但許多患者不能達到目標血壓，或受到大劑量用藥時鎮(zhèn)靜作用的困擾。(參見上文'口服維持治療’)
·血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)和直接腎素抑制劑可能有致畸作用，因此禁用于所有妊娠階段。(參見上文'ACEI、ARB、直接腎素抑制劑’)
●產(chǎn)后高血壓–血壓高峰見于產(chǎn)后3-6日。產(chǎn)后高血壓可能有多種原因。(參見上文'病因’)
·我們建議對準備出院時仍持續(xù)存在收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg的患者進行降壓治療(Grade 2C)?？蛇x擇與非妊娠人群類似的口服藥物(表 3)，但對哺乳母親需適當調(diào)整。如果高血壓伴發(fā)嚴重水腫，可選擇短期呋塞米治療(20mg口服，一日1次或2次，共5日)。(參見上文'處理’和'哺乳期藥物選擇’)
·若產(chǎn)后啟動降壓治療，初始目標是維持血壓<140/90mmHg，直至妊娠的影響消失且血壓穩(wěn)定(通常為產(chǎn)后6-12周內(nèi))。若患者有慢性高血壓既往史，或新診斷為慢性高血壓，則產(chǎn)后降壓治療的目標血壓與非妊娠患者相同。(參見上文'目標血壓’和'病程’)
●產(chǎn)后隨訪–妊娠期或產(chǎn)后重度高血壓患者出院后72小時內(nèi)進行血壓評估，非重度高血壓患者出院后7-10日內(nèi)進行血壓評估。如有條件，輔以家庭血壓監(jiān)測有幫助。(參見上文'出院后監(jiān)測’)
●產(chǎn)后停止降壓治療–如果妊娠前血壓正常，并且分娩后用藥期間血壓正常，則可在約3周后停藥或逐漸減量，并監(jiān)測血壓以評估是否需進一步治療。(參見上文'出院后監(jiān)測’)
●遠期預后–妊娠相關(guān)高血壓患者發(fā)生慢性高血壓和其他心血管疾病表現(xiàn)的風險增加，應終生監(jiān)測血壓，至少每年1次。也應處理傳統(tǒng)的心血管危險因素，包括高脂血癥、糖尿病、肥胖和久坐的生活方式。(參見上文'妊娠期首次出現(xiàn)高血壓后非妊娠患者高血壓的發(fā)展’)
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