“抽自己的血。”
面對這幾年實驗用血來源的提問，任伊賓笑著捋起了袖管，做出一個扎針的手勢。
“血站的血來得太慢了，會影響實驗結(jié)果。”
任伊賓，中科院金屬研究所副研究員，負責(zé)高氮無鎳不銹鋼材料的性能檢測工作，這種材料主要用于制作心血管支架。由于心血管支架植入人體后不能凝結(jié)血液，材料生物相容性一定要好，實驗中，檢驗支架材料時，要將樣品浸入新鮮人血以觀察血小板是否黏附。
中科院最近公布的一個發(fā)現(xiàn)，就源于任伊賓。他開發(fā)出一種新型多孔金屬（一種內(nèi)部具有大量孔隙的金屬材料）制備法，2015年1月獲得完全自主知識產(chǎn)權(quán)，并于2016年1月，在中科院的網(wǎng)站上曝光。
任伊賓所在的科研團隊，是中國頂尖的生物醫(yī)用金屬材料研發(fā)團隊。2003年，任伊賓來到中科院金屬所，他所在科研團隊的主任是楊柯，那一年，楊柯和課題組研制出了首個國產(chǎn)心血管支架，并在中國首次采用新型醫(yī)用金屬開發(fā)心血管支架，目前，已實現(xiàn)臨床應(yīng)用。
做中國自己的心血管支架
“我上午是個科研人，下午去做產(chǎn)品，晚上又成了商人，很多年都這樣”，1個月前，記者見到楊柯的時候，他正伏在辦公桌上，雙手揉搓額頭，桌子被一摞摞由復(fù)印紙和牛皮紙堆成的文件占據(jù)，圍城一般埋沒了他。
楊柯組建團隊始于18年前。
1998年秋天，一輛開往沈陽的綠皮火車上，37歲的楊柯結(jié)識了李占全——遼寧省人民醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)生。包廂的臥鋪上，二人聊起中國心血管支架的問題。
20世紀(jì)90年代，心血管支架在全球使用量激增，各國爭相研發(fā)，而中國仍無自主知識產(chǎn)權(quán)，產(chǎn)品完全依賴進口，價格一支萬元。
“我眼看那么多患者因為付不起支架費用而放棄治療”，楊柯引述李占全醫(yī)生的話說，“中國這么多科學(xué)家，難道就做不出一款國產(chǎn)支架嗎？”
那年楊柯已從事金屬材料研究13年，“我感到這是一件值得去做的事”?；氐浇饘偎?，楊柯決定組建課題組，他請來了所里多年從事研究工作的張炳春和梁勇，共同研發(fā)心血管支架。
當(dāng)時課題組面臨多項技術(shù)難題，整個工藝流程中，從支架結(jié)構(gòu)設(shè)計、激光切割到材料拋光均沒有參照。
“好的支架產(chǎn)品關(guān)鍵在于加工工藝，當(dāng)時所里只有一臺老式激光加工機，達不到精度需求，而我們經(jīng)費很少，一臺進口設(shè)備要花三百萬元，根本買不起?！睆埍赫f。
張炳春從事激光加工研究多年，1999年成為楊柯團隊中第一名女研究員，當(dāng)時她下定決心，“沒有設(shè)備，那就自己做出一臺激光加工設(shè)備。”
于是，張炳春成為主要負責(zé)人，對金屬所一臺老式激光加工機進行技術(shù)改造。當(dāng)時，她還是一個三歲女孩的母親。
張炳春常常留在金屬所實驗室里，直至深夜，和另外兩名研究員一起，研究改裝一臺激光加工設(shè)備，隔壁辦公室的桌上，時常睡著她不滿3歲的女兒，張炳春回憶說，她抽空跑出來為女兒蓋一蓋被子，然后再回到實驗室。
正是在這臺老式激光加工機上，課題組完成了支架設(shè)備的全部工藝實驗，制備出了形狀復(fù)雜、符合精度要求的支架樣品。
三年后，課題組先后完成了動物實驗、性能實驗以及臨床實驗。終于在2003年拿到國家藥品監(jiān)督管理局的許可證，做出中國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的心血管支架。
“產(chǎn)品做成了，但路僅僅走了一半”，楊柯稱，他在研發(fā)支架時，發(fā)現(xiàn)了傳統(tǒng)支架材料存在的弱點：材料所含的鎳元素是一種致敏因子，使用后刺激人體，當(dāng)時國際上正被廣泛應(yīng)用的鈷鉻合金等許多材料也含有少量鎳元素，免不了讓患者致敏。
“把傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼中有刺激因素的成分去掉，做出一款新的、安全的不銹鋼”，楊柯決定研發(fā)這種新材料，做成產(chǎn)品推向市場。
好材料要耐得住檢驗
楊柯將原有課題組正式轉(zhuǎn)型，從事生物醫(yī)用金屬材料研究，并開始擴建。最初，科研團隊的全部，是楊柯等4名技術(shù)人員以及6間15平米的辦公室，其中4間被改造成了實驗室。
不久后，楊柯確立了課題組第一個研究方向——高氮無鎳不銹鋼材料，用對人體安全的氮元素來代替鎳元素。經(jīng)過不同元素配比設(shè)計和冶煉，楊柯和張炳春等人在2004年冶煉出了這種新型鋼材。
“做出材料只是一小步”，楊柯說，“要讓材料安全植入人體，必須嚴(yán)格按照生產(chǎn)的程序來檢驗，一步不能落。”
2004年，高氮無鎳不銹鋼材料項目進入性能檢驗階段，歷時5年，由團隊研究員任伊賓負責(zé)執(zhí)行材料各項性能檢測，包括力學(xué)性、耐腐蝕性以及生物相容性實驗。
“植入血管的支架需要足夠的支撐力，檢驗材料韌性和強度很關(guān)鍵”，說著，任伊賓起身走向一架兩米多高的機器，機器立在實驗室正中央，遮住了窗外的光線，兩條圓柱形的黑色機身上掛著記錄本，上面寫滿數(shù)字和日期，一旁擺放著實驗室內(nèi)唯一的椅子。自2006年起，任伊賓經(jīng)常一個人坐在這里，將一條冶煉好的不銹鋼鋼條，放入兩條黑色圓柱之間，一遍一遍地測試材料拉伸和扭曲程度，做下記錄，直到找出一個精確的數(shù)值。
檢測中需要將材料樣品浸在新鮮人血中以觀察血小板黏附情況，任伊賓先用針筒抽出自己的血，再融合到樣品中細數(shù)血小板凝結(jié)的數(shù)量，“實驗前后約十次，直到顯微鏡下光禿禿的一片，才證明這種材料對人體是安全的。”
經(jīng)過一系列性能測試，高氮無鎳不銹鋼項目于2008年獲得國內(nèi)首項自主知識產(chǎn)權(quán)，并通過了中國藥品生物制品檢定所檢驗，結(jié)果顯示，這種新型鋼材的強度是傳統(tǒng)316L不銹鋼的2倍，其血液相容性也優(yōu)于傳統(tǒng)醫(yī)用鋼材，植入后不會產(chǎn)生血栓。
從科研到生產(chǎn)力是條艱難的路
這時有個難題橫在了面前：材料做出來了，該去如何尋找企業(yè)一起做支架呢？
“科研人員常年在實驗室里，不善于和企業(yè)打交道，更不要說去談錢，談利益?！睏羁禄貞浧鹉嵌稳兆?，“利用一切時間學(xué)習(xí)法律、財務(wù)，不認(rèn)識的企業(yè)就登門拜訪，或是從一些學(xué)術(shù)會議上尋找?！?/p>
“但要把材料做成支架并非容易的事”，那時張炳春也在四處尋找合作，“按照國家標(biāo)準(zhǔn)，一項支架產(chǎn)品要做滿一千多例臨床試驗，需要投入近一個億的資金，更何況是個全新的材料，企業(yè)還要擔(dān)著不被國家批準(zhǔn)的風(fēng)險?！?/p>
楊柯和張炳春聯(lián)系多家企業(yè)均被拒絕。
2009年，一名來自北京安貞醫(yī)院的醫(yī)生走進楊柯的辦公室，面對楊柯時的第一句話是：“我就看好你們這個材料”。
他就是安貞醫(yī)院前副院長白樹功，自1993年任心內(nèi)急診科主任，在任期間完成心臟病植入支架手術(shù)1200多例。他要求幫助團隊尋找投資，并以個人名義資助給團隊十萬元錢。
“在臨床醫(yī)療這么多年我遇過不少鎳過敏的病人，如果把這種材料做成支架，一定是個利國利民的事！”
2016年2月3日上午，記者來到安貞醫(yī)院，剛接待完病人家屬的白樹功正在辦公室整理材料。“有的從一開始就不接受，有的合作一段就撤資了”，他回憶尋找投資的過程，“大家都盼著國外先出產(chǎn)品，當(dāng)時在國外，也沒有一家企業(yè)敢把這種材料用作臨床支架”。
3年后，白樹功幫助團隊找到了合適的投資并在北京成立一家公司。經(jīng)楊柯團隊、白樹功以及企業(yè)三方的共同產(chǎn)品開發(fā)，高氮無鎳不銹鋼心血管支架最終在2015年下半年獲得了國家醫(yī)療器械檢測中心的審批文件，其中包括296項檢測和批量動物實驗。
幾乎在支架獲得審批的同時，楊柯團隊中另外一個科研項目可降解金屬材料的研發(fā)也進入了產(chǎn)業(yè)化階段。這是一種新型鎂合金材料，植入后可被人體降解吸收，免去病人二次開刀，同時發(fā)揮出的鎂離子可促進人體骨骼生長和愈合，作為新一代醫(yī)用金屬材料，適用于開發(fā)心血管及外科領(lǐng)域醫(yī)療器械。
材料研發(fā)始于2004年，2010年一家名叫宜安科技的企業(yè)找到了楊柯，希望合作研制一款新型生物醫(yī)用產(chǎn)品——可降解鎂合金骨釘。該產(chǎn)品用于修復(fù)人體骨折創(chuàng)傷，相比傳統(tǒng)聚乳酸骨釘，具有更強的支撐力，同時可在骨骼愈合過程中被人體緩慢吸收。
為和企業(yè)共同申請科研項目，楊柯組建了一支技術(shù)隊伍，包括醫(yī)生、做生物學(xué)評價的教授、醫(yī)療器械師、金屬所研究員和楊柯本人。自2010年至2011年，這支隊伍在實驗室研發(fā)鎂合金骨釘產(chǎn)品。楊柯回憶道，“我們曾遇到很多棘手的問題，發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)吸收掉的鎂骨釘中，速度有慢有快，不穩(wěn)定的材料是無法對人體產(chǎn)生功效的，必須通過質(zhì)量控制來解決。”
一年后，鎂合金骨釘產(chǎn)品研發(fā)成功并完成所有生物性試驗。當(dāng)他們將一沓厚厚的檢驗材料呈到中國藥監(jiān)局人員面前時，卻遭到了拒絕：“不可能審批你們，因為這種材料連國外都沒有做出來?！?/p>
2011年左右，國際上醫(yī)用鎂合金研發(fā)火熱，包括韓國和德國等，但可降解鎂合金醫(yī)療器械仍未走入生產(chǎn)階段，沒有任何產(chǎn)品獲得注冊。
“審批一個從沒有先例的項目需要承擔(dān)風(fēng)險，那次拒絕真的很打擊我們”，團隊研究員譚麗麗說。她從2005年起負責(zé)可降解鎂合金材料研發(fā)工作，執(zhí)行了該材料各項性能檢測，2010年作為核心技術(shù)成員之一參與產(chǎn)品研發(fā)。
宜安科技鎂合金項目負責(zé)人李衛(wèi)榮也說道，“我們試著在不同場合去溝通，都被他們以各種理由拒絕”。
為此，李衛(wèi)榮代表宜安科技為項目申請了創(chuàng)新醫(yī)療器械綠色通道，“企業(yè)抱著一線希望，結(jié)果由于主管部門人員太少，一個人甚至同時對接三十幾個項目，根本沒時間管我們?！崩钚l(wèi)榮說道，“技術(shù)產(chǎn)業(yè)化是個艱難過程，其中很多都不是企業(yè)所能把控的?！?/p>
項目申請了兩年，金屬所團隊和企業(yè)失去了信心，甚至想將項目擱置。直到2013年，曾被送往大連中山附屬醫(yī)院的鎂合金骨釘產(chǎn)品完成了臨床實驗，“一共90多例，前后一年多時間，每一例反饋都很好”，譚麗麗說道，“沒有什么比臨床結(jié)果更有說服力了，我們將結(jié)果交給機構(gòu)人員，對方終于開始接受我們”。
2015年3月，中國食藥品檢定研究院組織可降解鎂螺釘產(chǎn)品檢測研討會，產(chǎn)品的生物相容性、體內(nèi)吸收代謝情況等多項生物性指標(biāo)一一通過了專家審議。
4個月后，宜安科技獲得了該產(chǎn)品的生產(chǎn)許可。
歷時11年，從研制、檢測到應(yīng)用審批，一枚可降解鎂骨釘產(chǎn)品最終獲得生產(chǎn)資格。
目前金屬所的這支生物醫(yī)用材料團隊，已有正式技術(shù)人員20人，科研應(yīng)用方向涉及骨科、心血管。近日，楊柯正在為團隊研發(fā)的抗菌不銹鋼材料項目尋找合作，“每天的任務(wù)就是為項目找投資，要見不同的人，要談錢，有時候還是很頭疼”，他笑著說，“但這正是我建團隊的初衷，一種材料只要做出來，就必須讓它成為老百姓能用的東西?！薄?/p>
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