*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考撰文 | Lily
今年的圣安東尼奧乳腺癌研討大會（SABCS）圓滿落幕。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道誠邀山東省腫瘤醫(yī)院王永勝教授團(tuán)隊于12月12日晚進(jìn)行了2個半小時的“王永勝教授團(tuán)隊帶你看SABCS”主題直播。在分享SABCS精彩研究的基礎(chǔ)上，王永勝教授親自組織團(tuán)隊內(nèi)五位專家對HR+/HER2-早期乳腺癌展、HER2+乳腺癌以及HER2-乳腺癌三大領(lǐng)域的最新進(jìn)展分別進(jìn)行了討論，為廣大觀眾帶來了一場學(xué)術(shù)“MDT”。解讀專家：山東省腫瘤醫(yī)院 石志強博士
由于對內(nèi)分泌治療（ET）有效，HR+/HER2-乳腺癌早期復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，但晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險相對增加。近年來，CDK4/6抑制劑改變了晚期乳腺癌（MBC）治療格局，并對早期乳腺癌（EBC）領(lǐng)域發(fā)起挑戰(zhàn)。哌柏西利PALLAS、PENELOPE-B，阿貝西利Monarch E以及尚未亮相的瑞博西利NATALEE等研究，均對比了CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET與單純ET輔助治療HR+/HER2-EBC的療效及安全性。然而PALLAS、PENELOPE-B接連折戟，為CDK4/6抑制劑早期輔助強化探索之路蒙上陰霾。在2020年ESMO上首次公布的MonarchE研究結(jié)果顯示，中位隨訪15.5個月，阿貝西利組較單純ET組2年IDFS率絕對獲益3.5%（92.2% vs 88.7%），成為首個在HR+/HER2-高危EBC患者輔助強化ET取得陽性結(jié)果的CDK4/6抑制劑 。 但阿貝西利能否帶來持續(xù)獲益仍有待驗證。今年SABCS上，monarchE的總生存（OS）中期分析公布了延長隨訪至4年時的獲益情況。●在后續(xù)隨訪中，與2年和3年相比，輔助阿貝西利的益處隨4年IDFS和DRFS絕對獲益的增加而加深：?IDFS和DRFS在所有預(yù)先指定亞組中均表現(xiàn)獲益；?阿貝西利獲益不受Ki-67指數(shù)影響，Ki-67被確認(rèn)為預(yù)后指標(biāo)，而非預(yù)測獲益指標(biāo)。●雖目前OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但與單純ET組相比，阿貝西利聯(lián)合ET組觀察到的死亡人數(shù)較少：●這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持對HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性、高風(fēng)險EBC患者在ET基礎(chǔ)上添加輔助ET基礎(chǔ)上添加輔助阿貝西利。對比PALLAS、PENELOPE-B、Monarch E及NATALEE研究，monarchE研究有其不同之處，例如入組人群特征不同；給藥模式不同；依從性不同；藥物本身的機制不同。故而有關(guān)CDK4/6抑制劑輔助強化內(nèi)分泌治療仍有很多問題需要探討，比如聯(lián)合用藥的最優(yōu)時長、最佳用藥時機以及耐藥后續(xù)晚期方案的選擇等等。該領(lǐng)域另一項值得關(guān)注的，則是“爆冷”的SWOG S1207，一項旨在評價 mTOR 抑制劑依維莫司聯(lián)合ET在治療高危HR+/HER2-BC患者輔助中應(yīng)用價值的III 期臨床研究。●在標(biāo)準(zhǔn)輔助ET基礎(chǔ)上添加1年依維莫司治療并未改善IDFS或OS：依維莫司組與安慰劑組的IDFS數(shù)據(jù)
●依維莫司組患者治療完成率較低，不良事件增加，未見新的安全信號；●在絕經(jīng)前患者中，將依維莫司加入ET可改善IDFS（HR=0.64；p=0.22）和OS（HR=0.49；p=0.012）：絕經(jīng)期狀態(tài)的探索性分析（IDFS）
絕經(jīng)期狀態(tài)的探索性分析（OS）
●在UNIRAD試驗中，亞組分析表明接受他莫昔芬治療患者存在異質(zhì)性（HR=0.62）。●未來的轉(zhuǎn)化研究將評估依維莫司獲益和藥物毒性的潛在預(yù)測因素。孫曉教授點評：降低HR+/HER2-高危EBC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險是目前乳腺癌研究的焦點之一。MonarchE此次公布結(jié)果令人振奮，IDFS和RDFS獲益均隨著隨訪時間延長增加，然而OS目前還未得到陽性結(jié)果。但在生存事件上，阿貝西利組已較單純ET組明顯減少，相信隨著隨訪時間進(jìn)一步延長，更多事件數(shù)有望轉(zhuǎn)化為生存獲益，堅定臨床對阿貝西利強化輔助治療的信心。李慧慧教授點評：Ki67作為阿貝西利在中國獲批的適應(yīng)癥指標(biāo)，本次在MonarchE研究中再度被確認(rèn)為預(yù)后指標(biāo)，而非阿貝西利獲益的預(yù)測指標(biāo)，這也是目前在臨床實踐中存在的爭議。在未來，Ki67或會被進(jìn)一步弱化，不再單獨作為篩選患者的硬性指標(biāo)。王永勝教授總結(jié)：MonarchE目前總生存事件數(shù)不足，但從儲備潛在事件——復(fù)發(fā)事件數(shù)量上已初現(xiàn)端倪：相較單純ET組患者出現(xiàn)了249出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移但未死亡，阿貝西利組僅有125例。相信經(jīng)過進(jìn)一步隨訪，更多事件數(shù)或會帶來兩組OS的顯著差異。研究顯示，無論Ki67高低，加用阿貝西利都為患者帶來獲益。但以上提到的幾項研究均未將內(nèi)分泌治療敏感性考慮在內(nèi)，高復(fù)發(fā)風(fēng)險人群未必不能通過傳統(tǒng)ET獲得較好生存。未來的臨床試驗或要兼顧治療反應(yīng)性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險綜合考量，新輔助內(nèi)分泌治療為我們提供了非常好的平臺。SWOG S1207雖總體為陰性結(jié)果，但亞組分析中絕經(jīng)前人群得出的陽性結(jié)果，其是否與依維莫司治療完成率較高相關(guān)？未來如何篩選出依維莫司獲益人群？期待研究未來的解答。解讀專家：山東省腫瘤醫(yī)院 孫曉教授
抗HER2藥物的涌現(xiàn)和循證證據(jù)的積累，進(jìn)一步改善HER2+MBC患者的預(yù)后。目前，曲帕雙妥組合穩(wěn)坐晚期一線，但二線治療仍呈群雄逐鹿的時代。然而，去年ESMO上首次公布的DESTINY-Breast03（DB03）數(shù)據(jù)打破了這一局面，憑借中期隨訪PFS超過2年的驚人數(shù)據(jù)，T-DXd碾壓T-DM1并火速登上NCCN指南。今年SABCS接連發(fā)布了DB03研究更新的PFS和OS數(shù)據(jù)，以及DESTINY-Breast02（DB02）研究的主要療效數(shù)據(jù)。其中T-DXd不僅再次刷新HER2+MBC的PFS記錄，且隨著這兩項重磅數(shù)據(jù)公布，T-DXd作為二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案的地位也得到更有力的證據(jù)支持。DB03研究是T-DXd在乳腺癌治療領(lǐng)域的第一個在HER2+MBC中對比T-DXd與T-DM1的療效與安全性的III期臨床試驗。●在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的患者中，T-DXd顯示出與T-DM1相比OS有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的改善，以及PFS持續(xù)獲益：
-T-DXd顯著降低了36%的死亡風(fēng)險（HR=0.64），并在關(guān)鍵預(yù)先指定亞組中觀察到一致的OS益處；
-T-DXd組的mPFS是T-DM1組的4倍（28.8個月vs 6.8個月）；
-78.5%的患者獲確認(rèn)的ORR；1/5（21.1%）患者出現(xiàn)CR；
●隨著治療持續(xù)時間延長，T-DXd繼續(xù)表現(xiàn)出可管理和耐受的安全性：
-T-DXd和T-DM1的≥3級TEAE發(fā)生率相似；
-無4/5級與藥物相關(guān)的ILD/肺炎事件。
DB02研究作為DB01研究的確證性III期試驗，旨在對比T-DM1經(jīng)治的HER2陽性、不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中T-Dxd與研究者選擇治療方案（卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼）的效果。
●對于先前接受T-DM1治療的HER2+ mBC患者，PFS和OS較TPC均有改善：
-中位PFS結(jié)果顯示，T-DXd較TPC降低進(jìn)展或死亡的風(fēng)險 (17.8個月vs 6.9個月;HR=0.3589; P＜0.000001) ：
-中位OS結(jié)果顯示，T-DXd較TPC降低了死亡風(fēng)險(39.2個月vs 26.5個月;HR=0.6575; P=0.0021) ：
●T-DXd總體安全性與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號：
- DB02中T-DXd的ILD總發(fā)生率為10.4%(1/2級事件，9.2%)
-與DB01(2.7%)相比，DB02(0.5%)觀察到較少的5級ILD事件。
李慧慧教授點評：T-DXd在DB系列研究展現(xiàn)出驚艷數(shù)據(jù)，目前已改寫國際指南，在未來國內(nèi)可及情況下必然將成為二線優(yōu)選方案。但仍需關(guān)注特異性不良反應(yīng)，例如ILD/肺炎，雖發(fā)生率較低，一旦發(fā)展為重癥仍會危及生命。所以做好患者治療前選擇及評估，以及治療過程中對肺部功能和癥狀監(jiān)測管理等，會對患者更安全用藥有所保障。
目前很多新藥已不拘泥于晚期后線前推，而是輔助新輔助等領(lǐng)域同步推進(jìn)。隨著DB系列研究數(shù)據(jù)公布，未來可能會迎來T-DXd的“全面開花”，但其后續(xù)的治療選擇也為我們帶來更多挑戰(zhàn)。
邱鵬飛教授點評：基于DB系列既往的驚艷數(shù)據(jù)，本次SABCS上DB02和03的成績屬意料之中。特別是在今年ASCO上，DB03發(fā)布PFS更新數(shù)據(jù)優(yōu)異，使本次公布的OS獲益“水到渠成”，也成功奠定未來二線標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。而DB03的PFS2數(shù)據(jù)也提示我們“好藥用在前”，無論是二線T-DXd或是二線T-DM1后三線T-DXd皆能為患者帶來可觀的生存獲益。
王永勝教授總結(jié)：DB02和DB03展現(xiàn)了T-DXd作為二線或三線治療HER2+MBC的療效和安全性。尤其是DB03表現(xiàn)出臨床意義和統(tǒng)計學(xué)顯著性的獲益，無論是DFS或OS，且在腦轉(zhuǎn)移患者中也呈現(xiàn)出全方位的療效優(yōu)勢。安全性方面未出現(xiàn)新的安全信號，隨著對ILD/肺炎的了解加深，其在臨床上也逐漸得以控制。DB02和03相關(guān)結(jié)果改變了國內(nèi)外指南以及國外臨床實踐，隨著在國內(nèi)可及性增加，期待T-DXd早日造福我國患者。
解讀專家：山東省腫瘤醫(yī)院 李慧慧教授
對于HR+/HER2- MBC患者，ET往往是首選方案，但化療(CT)仍是預(yù)后不良患者的一種選擇，但目前對患者個體尚未有精準(zhǔn)、客觀的篩選標(biāo)準(zhǔn)。既往研究已提示循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）與預(yù)后不良相關(guān)，因此STIC CTC III期試驗旨在探索CTC能否作為 HR+/HER2-MBC一線治療選擇的決策指引。
●對于HR+/HER2-MBC患者，使用CTC計數(shù)作為一線治療（CT或ET）指導(dǎo)，與醫(yī)生選擇的不含CTC計數(shù)的治療相比，可改善OS:
-有61.4%的患者臨床風(fēng)險 / CTC 特征一致
-經(jīng)過中位隨訪 57 個月，對于臨床 / CTC 特征不一致的患者:
25.0%為臨床低風(fēng)險/CTC 計數(shù)高患者，接受CT較ET的 OS 絕對增加16 個月，死亡風(fēng)險降低47%（51.8個月vs 35.4個月，HR=0.53；P=0.001)；13.6%為臨床高風(fēng)險/CTC 計數(shù)低患者，接受CT或ET均未在PFS 或 OS 產(chǎn)生顯著差異。
臨床低風(fēng)險/CTC 計數(shù)高患者PFS
臨床低風(fēng)險/CTC 計數(shù)高患者OS
STIC CTC 研究首次證明了 CTC 計數(shù)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的臨床效用。但值得注意的是，本研究并未使用目前主流的含CDK4/6抑制劑的一線治療，CDK4/6抑制劑的加入是否會影響最終結(jié)果仍需探索；另外CDK4/6抑制劑治療后，CTC能否指導(dǎo)后線治療的選擇亦值得探索；CTC動態(tài)檢測、CTC表型分析以及CTC結(jié)合ctDNA等也是未來的探索方向。
目前三陰乳腺癌（TNBC）整體仍缺乏有效治療手段。既往研究提示，抗pd-1抗體聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期TNBC中顯示出協(xié)同抗腫瘤作用；節(jié)律化療通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境增強TNBC免疫治療效果。因此，SPACE II期試驗旨在研究信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼加節(jié)律化療在晚期TNBC中的療效和安全性，并探索潛在的生物標(biāo)志物。
●信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼加節(jié)律化療在晚期TNBC患者中表現(xiàn)出良好的療效和可接受的安全性：
-已行療效評估的共29名患者中，2例(6.9%)實現(xiàn)CR， 6例(20.7%)實現(xiàn)部分緩解(PR)；ORR為27.6% (8/29)；DCR為79.3%(15/29)；PFS中位數(shù)未達(dá)；
-最常見1/2級AE包括促甲狀腺激素升高(37.0%)、手足綜合征(18.5%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(14.8%)、膽紅素升高(11.1%)、高血壓(11.1%)；≥3級AE包括膽紅素升高(3.7%)、高血壓(3.7%)。
●ctDNA動態(tài)監(jiān)測的臨床意義仍有待進(jìn)一步驗證。
石志強教授點評：目前，對于晚期TNBC并未有明確治療推薦，而SPACE研究中免疫治療+抗血管生成治療+節(jié)拍化療帶來良好效果。期待后續(xù)療效數(shù)據(jù)，以及ctDNA完整數(shù)據(jù)分析，能優(yōu)選人群并作出更好的藥物選擇。孫曉教授點評：近年來，乳腺癌個體化治療已成為標(biāo)準(zhǔn)，而精準(zhǔn)治療則是未來的主旋律。相比傳統(tǒng)的手術(shù)活檢，CTC液體活檢由于其無創(chuàng)性和簡便性，在精準(zhǔn)治療中已初現(xiàn)潛力。但從目前的可及性和指南推薦來說，CTC在臨床普及和應(yīng)用仍存在差距。對于目前仍常讓我們“束手無策”的TNBC，SPACE研究打開了治療思路，免疫治療+抗血管生成治療+節(jié)拍化療三聯(lián)方案表現(xiàn)出良好的療效和安全性。這個三聯(lián)口服方案在目前日間診療模式普及下無疑是一個非常好的治療選擇，期待未來III期研究的盡早開展。邱鵬飛教授點評：對于HR+/HER2-MBC患者，不管先做化療或內(nèi)分泌治療，隨著進(jìn)展往往最終都要經(jīng)歷多種治療，因此問題就演變?yōu)槿绾螌χ委熀侠砼判?。STIC CTC 研究為我們提供了思考和未來的研究方向。王永勝教授總結(jié)：近20年來，HR+/HER2-MBC一線治療理念從首選化療轉(zhuǎn)變?yōu)槭走xCDK4/6抑制劑聯(lián)合ET，但未必適合所有患者。但我們還未做到真正的個體化治療。通過以CTC指導(dǎo)HR+/HER2-MBC一線治療，臨床低危/CTC高?；颊邚囊痪€化療獲得OS達(dá)16個月的益處。研究中ET并未聯(lián)用CDK4/6抑制劑，仍呈現(xiàn)了治療并非從一個極端到另一個極端的理念。對HR+/HER2-患者可應(yīng)用CTC、ctDNA或其他指標(biāo)選擇合適的一線方案，在CDK4/6抑制劑后時代的藥物選擇提供了廣闊的想象空間。SPACE研究通過抗血管治療、免疫治療以及節(jié)拍化療治療TNBC獲得了很好的療效，雖然目前只是單臂結(jié)果，但為我們將來可能開展III期前瞻性研究奠定了良好基礎(chǔ)。在乳腺癌的全身治療方面，各種新藥和組合方案的推薦為早期和晚期乳腺癌患者帶來生存的改善和生的希望，期望未來技術(shù)的進(jìn)步和新藥的研發(fā)能延長生存，提高生活質(zhì)量，為患者帶來實實在在的好處。
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