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2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）將在2022年6月3日-7日以線上虛擬會議形式召開，日前，官網(wǎng)公布了相應(yīng)摘要。

• 在HR+及ER＋人群中，幾款CDK4/6抑制劑將進(jìn)一步更新研究結(jié)果；

• 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）重磅發(fā)力，DS-8201公布在HER2低表達(dá)患者的III期臨床DESTINY-Breast04研究結(jié)果，TROP-2 ADC sacituzumab govitecan（SG）也將持續(xù)邁進(jìn)；

• PI3K和AKT抑制劑等研究數(shù)據(jù)出爐。

我們將今年ASCO大會上報告的轉(zhuǎn)移性乳腺癌相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行整理，以饗讀者。

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▌ DESTINY-Breast04研究（摘要號：LBA3）

大約55%的MBC通常被歸類為HER2-，表達(dá)低水平的HER2，其后線治療的預(yù)后較差。在一項(xiàng)I期研究中，DS-8201（T-DXd）對HER2低表達(dá)MBC已顯示出良好的療效。

本報告是來自DESTINY-Breast04研究的首份報告，該研究是第一項(xiàng)比較了T-DXd與醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）在經(jīng)1-2線化療失敗的HER2低表達(dá)MBC患者中的療效和安全性的隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽III期研究。

DESTINY-Breast04研究設(shè)計

共557例HER2低表達(dá)MBC患者，按2：1比例被隨機(jī)分至2組：T-DXd組（5.4 mg/kg）或TPC組（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。研究的主要終點(diǎn)是HR+MBC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為包括完整分析集（FAS）中盲態(tài)獨(dú)立中心（BICR）評估的PFS和HR+MBC及FAS患者的總生存期（OS）。其他終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、安全性以及HR-MBC患者的探索性分析。

DESTINY-Breast04研究患者分組

截至2022年1月11日，55例患者按照2：1的比例被分配到T-DXd組（n＝373）和TPC組（n＝184）。中位隨訪時間為18.4個月（95%CI：17.9-19.1）。

T-DXd組的中位治療時間為8.2個月（范圍：0.2-33.3），TPC組的中位治療時間為3.5個月（范圍：0.3-17.6）。在HR+隊(duì)列中，T-DXd組中位PFS為10.1個月，TPC組為5.4個月（HR=0.51，95%CI：0.40-0.64；P＜0.001）。OS分別為23.9個月和17.5個月（HR=0.64，95%CI：0.48-0.86；P=0.003）。

在FAS患者中，T-DXd組的中位PFS為9.9個月，TPC組為5.1個月（HR=0.50，95%CI：0.40-0.63；P＜0.001），OS分別為23.4個月和16.8個月（HR=0.64，95%CI：0.49-0.84；P=0.001）。

HR+患者與FAS患者的中位PFS

HR+患者與FAS患者的中位OS

在HR-隊(duì)列中，T-DXd組中位PFS為8.5個月，TPC組為1.9個月（HR=0.46，95%CI：0.24-0.89）。OS分別為18.2個月和8.3個月（HR=0.48，95%CI：0.24-0.95）。

HR-患者的中位PFS和中位OS

在安全性方面，T-DXd組52.6%和TPC組67.4%的患者發(fā)生≥3級治療相關(guān)不良事件（TEAEs）。T-DXd組患者中有45例（12.1%）被獨(dú)立診斷為藥物相關(guān)性肺間質(zhì)性疾?。↖LD）/肺炎，而TPC組則為1例。

安全性數(shù)據(jù)

DESTINY-Breast04研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，無論HR狀態(tài)如何，患者的PFS和OS均有顯著統(tǒng)計學(xué)和臨床意義獲益，且總體安全可控。

▌ TROPiCS-02研究（摘要號：LBA1001）

HR+/HER2-是最常見的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）亞型。治療方法包括內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物序貫單藥化療，然而獲益有限。sacituzumab govitecan（SG）是一種TROP-2 ADC，被批準(zhǔn)用于既往治療≥2次的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（MBC≥1次）。

TROPiCS-02是一項(xiàng)III期隨機(jī)研究，旨在證實(shí)SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的療效。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST v1.1進(jìn)行的獨(dú)立盲法中心評價（最終分析）的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS（第1個計劃的中期分析）。

TROPiCS-02研究設(shè)計

在2022年1月3日數(shù)據(jù)截止時，分別有272名和271名患者被隨機(jī)分配到SG組和TPC組。SG組和TPC組的患者特征相似，MBC患者既往中位治療線數(shù)為3（范圍：0-8），95%患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，86%MBC患者≥6個月之前接受過內(nèi)分泌治療，分別有60%和38%的MBC患者在≤12個月和＞12個月之前接受過CDK4/6抑制劑治療。

MBC患者前線治療

相比TPC組，SG組患者顯著改善了中位PFS（5.5 vs 4.0個月；HR=0.66；95%CI：0.53-0.83；P=0.0003）；SG組和TPC組患者的6個月和12個月PFS率分別為46%vs 30%和21%vs 7%。

ITT人群的中位PFS

在OS方面，SG組相較TPC組顯示出數(shù)值性的優(yōu)勢，但不顯著（13.9 vs 12.3個月；HR=0.84；P=0.143）；SG組的ORR（21%vs 14%）和臨床獲益率（34%vs 22%）均高于TPC組，中位緩解持續(xù)時間（DoR）分別為7.4個月和5.6個月。

ITT人群的中位OS

緩解率數(shù)據(jù)

在安全性方面，SG組和TPC組中分別有74%和60%患者發(fā)生≥3級的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）；其中中性粒細(xì)胞減少（51%vs 39%）和腹瀉（10%vs 1%）最為常見。導(dǎo)致SG停藥的TRAEs比TPC組低（6%vs 4%）。SG組有1例治療相關(guān)死亡，TPC組則沒有。

安全性數(shù)據(jù)

該研究表明，對于重度預(yù)處理的HR+/HER2-內(nèi)分泌治療耐藥、不可切除的局部晚期或MBC且治療選擇有限的患者，與單藥化療相比，SG表現(xiàn)出顯著的PFS獲益，且其安全性可控。

▌ MAINTAIN研究（摘要號：LBA1004）

CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）已被證明可改善HR+/HER2-MBC患者的PFS和OS。雖然觀察性數(shù)據(jù)表明在進(jìn)展期持續(xù)CDK4/6i和轉(zhuǎn)換ET治療有潛在獲益，但尚未有前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行評估。

這項(xiàng)II期、多中心、隨機(jī)臨床研究MAINTAIN，旨在評估氟維司群或依西美坦±ribociclib對既往在任何CDK4/6i+任何ET治療中進(jìn)展的HR+/HER2-MBC患者的療效。

MAINTAIN研究設(shè)計

在120名隨機(jī)評估的患者中，1例患者因未同時進(jìn)行ET和ribociclib/安慰劑而被剔除。除1例外，其余均為女性，中位年齡57.0歲，88例（74%）為白人，21例（17.6%）為西班牙裔。在ET治療中，99例（83%）患者接受了氟維司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治療。在前線CDK4/6i治療方面，100例（84%）患者既往接受過哌柏西利，13例（11%）接受過pribociclib，2例（2%）接受過abemaciclib，4例（3%）接受過哌柏西利加另一種CDK4/6i治療。

與安慰劑組（中位PFS：2.76個月，95%CI：2.66-3.25）相比，氟維司群或依西美坦+ribociclib組患者PFS顯著改善（中位PFS：5.33個月，95%CI：3.25-8.12）（HR=0.56，95%CI：0.37-0.83，p=0.004）。

兩組患者中位PFS

接受氟維司群治療的患者中也出現(xiàn)了類似結(jié)果，隨機(jī)分配到ribociclib和安慰劑組患者的中位PFS分別為5.29個月和2.76個月，（HR=0.59，95%CI：0.38-0.91，p=0.02）。

探索性分析：氟維司群或依西美坦亞組患者的中位PFS

ribociclib組和安慰劑組患者6個月的PFS率分別為42％和24％；兩組患者12個月的PFS率分別為25％和7％。

兩組患者6個月和12個月的PFS率

研究結(jié)果表明，在CDK4/6i治療進(jìn)展后，HR+/HER2-MBC患者換用ET并繼續(xù)接受ribociclib治療，能獲得顯著的PFS益處。

▌ SOLAR-1研究（摘要號：1006）

PIK3CA突變與不良預(yù)后有關(guān)。在SOLAR-1研究中，對于PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Alpelisib（ALP，PI3Kα選擇性抑制劑和降解劑）+氟維司群（FUL）較安慰劑（PBO）+FUL改善了PFS。本次ASCO大會，重點(diǎn)關(guān)注PIK3CA改變（alt）隊(duì)列中基因改變的療效數(shù)據(jù)。

SOLAR-1是一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲研究，評價ALP（或PBO）+FUL治療在AI治療期間/之后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效。

SOLAR-1研究設(shè)計

結(jié)果顯示，PIK3CA-alt（ALP：n=120；PBO：n=117）和PI3KCA-non-alt（ALP：n=81；PBO：n=80）有不同的基因改變情況。

PIK3CA-alt和PI3KCA-non-alt隊(duì)列的基因改變差異

在PIK3CA-alt隊(duì)列中，在TMB四分位數(shù)間觀察到ALP+FUL臨床獲益（Q1：0-＜2.52，Q2：2.52-＜3.78，Q3：3.78-＜5.04，Q4：≥5.04 mut/兆堿基）。ALP+FUL在alt+FGFR1/2患者中比非alt患者獲益更大。

ALP+FUL獲益獨(dú)立于TP53、ESR1、CCND1、MAP3K1和ARID1A的改變，在MYC-和RAD21-alt組中獲益有限。

ALP+FUL獲益獨(dú)立于TP53、ESR1、CCND1、MAP3K1和ARID1A改變

在MAPK（ALP+FUL vs PBO+FUL，alt：HR=0.43，95%CI：0.23-0.80；非alt：HR=0.56，95%CI：0.40-0.79）和PI3K（除PIK3CA外）（alt：HR=0.68，95%CI：0.38-1.23；非alt：HR=0.48，95%CI：0.34-0.68）通路中有alt基因的患者中觀察到ALP+FUL獲益，并參與了CDK4/6i耐藥（alt：HR=0.52，95%CI：0.30-0.89；非alt：HR=0.53，95%CI：0.37-0.76）。

MAPK和PI3K通路中有alt基因患者ALP+FUL獲益

ALP對CDK4/6i耐藥基因改變患者仍有臨床益處

該研究表明，PIK3CA-alt腫瘤特征并不影響HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的ALP+FUL治療獲益。無論大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移（包括ESR1和CDK4/6i耐藥相關(guān)基因）如何改變，臨床獲益保持不變。

▌ PALOMA-2研究（LBA1003）

基于隨機(jī)II期PALOMA-1研究，哌柏西利（PAL）被批準(zhǔn)成為首個用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4/6（CDK4/6）抑制劑。PALOMA-2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期臨床研究，證實(shí)了相較安慰劑（PBO）+來曲唑（LET），PAL+LET一線治療ER+/HER2-晚期乳腺癌能顯著改善PFS（中位PFS：27.6個月vs 14.5個月；HR=0.56，95%CI：0.46-0.69；P＜0.0001）。在最終PFS分析時，OS數(shù)據(jù)還不成熟。此次分析報告了OS結(jié)果。

PALOMA-2研究設(shè)計

數(shù)據(jù)截止時（2021年11月15日），中位隨訪時間為90個月，分別共有43例（10%）和5例（2%）患者仍在PAL+LET組和PBO+LET組。

治療持續(xù)時間

405例死亡中，兩組的中位OS分別為53.9個月（95％CI：49.8-60.8）和51.2個月（95％CI：43.7-58.9）（HR=0.956，95%CI：0.777-1.177；分層單側(cè)P=0.3378）。

ITT人群的中位OS

排除兩組無法進(jìn)行隨訪的患者后的敏感度分析顯示，PAL+LET組的中位OS為51.6個月（95％CI：46.9-57.1），PBO+LET組的中位OS為44.6個月（95％CI：37.0-52.3）（HR=0.869，95%CI：0.706-1.069）。

排除無法隨訪患者后的敏感性分析

在無病間隔（DFI）＞12個月的患者中，PAL+LET組和PBO+LET組的中位OS分別為66.3（95％CI：52.1-79.7）（n=179）和47.4個月（95％CI：37.7-57.0）（n=93）（HR=0.728，95%CI：0.528-1.005）。

ITT人群亞組OS數(shù)據(jù)

此次分析未觀察到新的安全信號。

PALOMA-2研究達(dá)到了改善PFS的主要終點(diǎn)，但未達(dá)到改善OS這一次要終點(diǎn)。相比PBO+LET，接受PAL+LET治療的患者在數(shù)值上OS更長，但結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。

▌ FAKTION研究（摘要號：1005）

II期FAKTION研究的既往結(jié)果顯示，在芳香化酶抑制劑（AI）耐藥ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，氟維司群+capivasertib組的PFS較氟維司群+安慰劑組顯著延長。在分析時，與capivasertib相關(guān)的PFS獲益并不局限于PIK3CA（E542K，E545K，H1047R或H1047L）突變激活或PTEN蛋白缺失的患者。本研究報告了通過增強(qiáng)生物標(biāo)志物分析的成熟OS數(shù)據(jù)。

FAKTION研究設(shè)計

研究結(jié)果顯示，在2022年1月，在ITT人群中報告了108例OS事件（成熟度77%）。capivasertib組（n=69）和安慰劑組（n=71）的中位OS分別為29.3個月和23.4個月（HR＝0.66，95%CI：0.45-0.97；p=0.035）。

ITT人群的成熟中位OS

在增強(qiáng)生物標(biāo)志物分析中，76名參與者被歸類為通路改變（PA），而在原始分析中為59名。在PA組，capivasertib組和安慰劑組的OS分別為39.0和20.0個月（HR＝0.46，95%CI：0.27-0.79；p=0.005）。在通路未改變（PNA）組中，capivasertib組和安慰劑組的中位OS分別為26.0個月和25.2個月（HR＝0.86，95%CI：0.49-1.52；p=0.60）。

增強(qiáng)生物標(biāo)志物分析中PA和PNA群體的中位OS

在更新的PFS分析中，對比安慰劑，capivasertib對ITT人群的優(yōu)勢持續(xù)（中位PFS：10.3月vs 4.8個月，HR＝0.56，95%CI：0.38-0.81；p=0.002）。針對更新的生物標(biāo)志物亞組的PFS分析顯示，PA組PFS顯著改善：capivasertib組和安慰劑組的中位PFS分別為12.8個月和4.6個月（HR＝0.44，95%CI：0.26-0.72；p=0.001）。在PNA組，capivasertib組和安慰劑組的中位PFS分別為7.7和4.9個月（HR＝0.70，95%CI：0.40-1.25；p=0.23）。

ITT人群的中位PFS更新

增強(qiáng)生物標(biāo)志物分析中PA和PNA群體的中位PFS

FAKTION研究數(shù)據(jù)的最新分析顯示ITT人群的OS顯著改善。增強(qiáng)亞組分析表明，capivasertib對PFS和OS的益處可能主要是在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變的腫瘤患者中。

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