心力衰竭（心衰）屬于臨床危急重病癥,是各原因引起的多數(shù)心臟病的最終轉(zhuǎn)歸。晚期心衰病人病死率高, 預(yù)后較差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，左室射血分?jǐn)?shù)小于 40%的病人1年的病死率在32%左右，5年病死率高達(dá)68%，心力衰竭已成為日益嚴(yán)重的公共健康問題。自21世紀(jì)后心力衰竭新藥發(fā)展進(jìn)入平臺期, 直至2016年發(fā)表的一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究PARADIGM-HF發(fā)現(xiàn)一類很有前景的新藥--血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(LCZ696),為心衰患者帶來了新的希望，在對射血分?jǐn)?shù)降低的心衰病人3期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的新藥LCZ696在臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后方面均明顯優(yōu)于依那普利。LCZ696是腦啡肽酶－血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/血管緊張素受體雙重抑制劑，該藥能阻斷AT1受體防止并利鈉肽降解，因此推測LCZ696效果優(yōu)于依那普利的原因可能是由于其抑制利鈉肽在心衰病人中的降解。
心臟利鈉肽是一類由心臟分泌的,在心肌受到牽張和容量負(fù)荷增加時釋放的內(nèi)源性肽類激素，參與血壓、水電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)。利鈉肽家族有4個成員：心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP) 和D型利鈉肽(DNP)。ANP與BNP具有強(qiáng)烈的排鈉、利尿、減血容和降血壓作用；CNP雖可被心臟分泌，但主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞,發(fā)揮舒張血管(包括冠狀動脈)的旁分泌作用；DNP也可舒張血管,促進(jìn)尿鈉排泄。目前已知的利鈉肽家族成員受體有3種，即利鈉肽A、B、C型受體(NPR-A、NPR-B、NPR-C)。其中NPR-A和NPR-B是介導(dǎo)利鈉肽生物學(xué)效應(yīng)的主要受體，二者均含有胞漿區(qū)鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase，GC)活動區(qū)和激酶同源區(qū)，故又稱作GC-A、GC-B。NPR-C胞外區(qū)與兩者同源，但不具有GC活性，主要通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)化和降解發(fā)揮作用，與利鈉肽清除有關(guān)。NPR-B是CNP的特異性受體，與CNP親和力最高。二者結(jié)合后，激活顆粒型GC，通過增加細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平從而發(fā)揮其生物學(xué)作用。
研究發(fā)現(xiàn)慢性心衰患者血漿中CNP濃度升高，與心衰嚴(yán)重程度正相關(guān)，并隨著肺動脈楔壓的增高，心臟合成CNP增加。提示CNP通過自分泌/旁分泌方式，起到心臟保護(hù)性代償作用。Taraz等發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病和缺血性心肌病患者CNP及其蛋白轉(zhuǎn)化酶均在心臟高表達(dá)，首次從mRNA水平探討了CNP在心肌病中的生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)心衰病人血漿cGMP濃度較正常高，我們研究顯示外源性ANP治療升高血漿cGMP濃度能力有限；BNP在正常和心衰組升高血漿cGMP的幅度相似；和ANP與BNP相反， CNP在心衰時升高cGMP的能力反而上升。Zakeri等通過檢測急性失代償性心衰患者CNP-22、CNP-53在尿和血漿中的濃度，首次證明尿CNP在急性失代償性心衰預(yù)后中的意義高于尿腎損傷分子-1和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。因此尿CNP-53有可能作為唯一病死率的預(yù)測指標(biāo)。
既往的抗心衰藥物治療重點(diǎn)在控制心衰引起的間接影響，如神經(jīng)內(nèi)分泌激活（ACEI,ARB）、水腫(利尿劑)和腎功能等，此類藥物作用較局限，且會引起低血壓，臟器灌注不足和離子紊亂等不良反應(yīng)。2016年發(fā)表于Circulation Heart Failure的心衰治療原則中強(qiáng)調(diào)，新型抗心衰藥物的治療靶點(diǎn)應(yīng)由外周系統(tǒng)重新回到對心臟本身的直接作用。傳統(tǒng)的評價心功能的方法超聲心動圖由于受前后負(fù)荷影響較大，評估藥物對心臟直接作用的最準(zhǔn)確方法血流動力學(xué)產(chǎn)生的壓力-容積環(huán)分析，該方法被證實(shí)能在不受系統(tǒng)前后負(fù)荷影響的情況下評估左室收縮力，是衡量心功能的金標(biāo)準(zhǔn)。我們研究團(tuán)隊(duì)通過對心衰犬進(jìn)行壓力-容積關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，ANP雖能改善心衰犬的整體血流動力學(xué)，但其對心肌收縮力有直接抑制作用，由于ANP的動脈擴(kuò)張作用抵消了其對心肌收縮力和舒張功能的抑制作用，因而每搏輸出量和舒張功能反而增強(qiáng)。我們以前也評估BNP在相同心衰犬對心衰靜息和運(yùn)動的治療效果，發(fā)現(xiàn)心衰時運(yùn)動負(fù)荷下外源性應(yīng)用BNP治療可防止運(yùn)動負(fù)荷引起的收縮末期壓力、左房平均壓力和左室最小壓力增加，但對左室收縮力無直接影響。因此ANP有改善舒張和負(fù)性肌力作用，而BNP對心衰無正性肌力作用，和ANP，BNP不同，CNP對心衰犬有直接的正性肌力作用，使左室最小壓力、左室收縮末期容積和左室舒張時間常數(shù)減少，EES和運(yùn)動時間增加，比ANP，BNP治療心衰更有效果。以前認(rèn)為長期應(yīng)用負(fù)性肌力藥物（如β受體阻斷劑）可降低心臟耗氧量，恢復(fù)心肌對β受體敏感性。新近對負(fù)性肌力保護(hù)心臟這一治療方向提出不同觀點(diǎn)，即使在心衰晚期，心臟和其他臟器（如肝硬化、腎衰晚期）最大的不同在于其仍有大量功能健全的心肌儲備。據(jù)報道在射血分?jǐn)?shù)減少的晚期心衰病人中，其心臟仍有2/3以上無疤痕或疤痕透壁小于50%的健全存活心肌。因此，適當(dāng)正性刺激心肌，動員其功能儲備成為新的治療方向。我們進(jìn)一步在心衰大鼠模型中證實(shí)，CNP能改善左室和心肌細(xì)胞的收縮、舒張、細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)和L型鈣電流，提改善心衰心肌細(xì)胞功能。Dickery等也發(fā)現(xiàn)和正常心臟相反，心力衰竭時心臟中與CNP結(jié)合的NPR-B受體活性上調(diào)，發(fā)揮主導(dǎo)作用（70%），而與ANP、BNP結(jié)合的NPR-A受體活性較弱，同樣揭示了應(yīng)用CNP治療心力衰竭的優(yōu)勢。
目前外源性應(yīng)用CNP逐漸成為治療心衰的新靶點(diǎn)，由Mayo Clinic研發(fā)的Cenderitide（CD-NP）由CNP和DNP組成，通過新方法對人類成熟CNP與曼巴蛇利鈉肽進(jìn)行融合，是雙利鈉肽受體激動劑。CNP降低前后負(fù)荷，改善心臟功能；而DNP作用于腎臟，發(fā)揮利鈉尿功能。2015年Cenderitide應(yīng)用于處于易損期且合并中度腎功能不全的心衰出院病人，目前已通過II期臨床試驗(yàn)，其安全性和耐受性良好，臨床前及首批人類研究都提示Cenderitide能夠改善心衰患者的血流動力學(xué)參數(shù)及腎功能。2016年歐洲心臟病學(xué)年會（ESC）報道，CD-NP對心腎綜合征病人也有潛在價值
相信隨著研究的不斷深入， CNP做為新型心衰治療藥物，會有更廣闊的臨床應(yīng)用前景，為心衰的防治研究提供新方向。
作者：李為民 李天開
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