血栓是由纖維蛋白和血細(xì)胞組成的，可發(fā)生于循環(huán)系統(tǒng)的各個部位，包括靜脈、動脈、心腔和微循環(huán)等?？鼓委熆梢苑乐寡ㄔ傩纬苫驈?fù)發(fā)，同時激活自身纖溶機制溶解已形成的血栓。血栓形成或栓塞是許多心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)和并發(fā)癥，抗凝治療已成為心腦血管疾病臨床治療的重要手段，對急性冠狀動脈綜合征（ACS）、短暫性腦缺血（TIA）發(fā)作起到了預(yù)防與治療的雙重作用，大大減少了急性心肌梗死、心臟性猝死、缺血性腦中風(fēng)等嚴(yán)重疾病的發(fā)生。
抗凝藥物知多少？
目前臨床上常用的抗凝藥物有肝素、華法令和新型直接口服抗凝藥物。
華法令是一種口服維生素K拮抗劑，對于深靜脈血栓（DVT）、肺動脈栓塞（PE）、瓣膜病、心房顫動等的抗凝治療效果顯著。但是華法令起效慢，半衰期長，治療窗窄，與多種食物或藥物存在相互作用，劑量調(diào)整困難，需要頻繁的血液監(jiān)測，因此華法令在臨床上的應(yīng)用受到了一定限制。
新型直接口服抗凝藥物因具有應(yīng)用方便、起效快、干擾因素少、生物利用度高、耐受性良好等優(yōu)點，備受關(guān)注。目前主要的代表藥物有利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban）、依度沙班（Edoxaban）和達比加群（Dabigatran），為非瓣膜病房顫、靜脈血栓栓塞癥以及急性冠狀動脈綜合征長期口服抗凝治療提供了新的選擇，但至今尚無關(guān)于新型口服抗凝藥物與低分子肝素抗凝治療降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險是否存在顯著差異的研究，且間接對比提示，合并惡性腫瘤的患者低分子肝素抗凝治療降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險療效優(yōu)于新型口服抗凝藥[1]。同時，由于新型直接口服抗凝藥物使用過量時尚無特異性的拮抗劑，并且治療費用較高，在臨床上的應(yīng)用并不普及。
肝素類抗凝藥物比較
肝素是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物，主要用于治療血栓栓塞性疾病、體外循環(huán)、血液透析等。在心血管疾病中，肝素應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛（UA）及非 ST 段抬高性心肌梗死（NSTEMI）的抗凝治療，ST 段抬高性心肌梗死（STEMI）溶栓輔助抗凝治療以及介入治療中和介入治療后的抗凝治療。
肝素包括普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）、低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）和肝素戊糖（HPS）。UFH 是一類高度硫酸化的帶負(fù)電荷的粘多糖，其作用機理是通過與抗凝血酶的賴氨酸殘基結(jié)合加速抗凝血酶對凝血酶的中和作用，使其不能將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體。LMWH 是通過化學(xué)或酶學(xué)降解方法從 UFH 中衍生出來的片段，具有很高的抗凝血因子 Xa 活性和較低的抗凝血酶活性。HPS 分子量較低，是一種新的選擇性凝血因子 Xa 抑制劑，代表藥物有磺達肝癸鈉。肝素類藥物的作用特點請見表 1。
表 1 肝素類抗凝藥物的作用特點比較
抗 Xa 活性測定是 UFH 和 LMWH 監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)
臨床上 UFH 抗凝效果強大，但由于其與凝血因子結(jié)合位點多，在治療中也存在許多難以克服的缺陷，包括不穩(wěn)定的藥代動力學(xué)，差異較大的個體抗凝效果等，UFH 的不良反應(yīng)有出血、血小板減少，長期使用可致骨質(zhì)疏松。UFH 治療反應(yīng)預(yù)測性差，需要不斷調(diào)整用藥劑量。因此，為了獲得較好的抗凝效果，減少或避免出血等并發(fā)癥，應(yīng)用 UFH 治療時必須進行監(jiān)測。
實驗室關(guān)于 UFH 的檢測方法有活化部分凝血活酶時間（APTT）、活化凝血時間（ACT）和抗 Xa（Anti-Xa）。APTT 操作簡單、快速、價格便宜，是 UFH 治療的常用監(jiān)測指標(biāo)，但是 APTT 是常規(guī)篩查檢測，是間接的替代測試，易受狼瘡抗凝物（LA）、因子缺乏、因子抑制物等多種因素干擾，且不同廠家的 APTT 試劑對 UFH 的敏感度不同，檢測結(jié)果差異較大，需要實驗室建立治療范圍；ACT 檢測方法簡單，病房內(nèi)即可檢測，可隨時反復(fù)操作，常用于床旁、手術(shù)室等大劑量肝素的檢測，但在敏感度和精密度方面比 APTT 稍差，干擾因素較多，無法標(biāo)準(zhǔn)化，不適用于實驗室；抗 Xa 活性測定采用發(fā)色底物法直接測定，且干擾因素少，很多指南推薦的 UFH 治療范圍均為 0.3-0.7 U/mL[2],[3]，實驗室無需建立治療范圍，標(biāo)準(zhǔn)化檢測，能夠更準(zhǔn)確的反映 UFH 的血藥濃度。
目前常用的 LMWH 有依諾肝素、那屈肝素和達肝素鈉。與 UFH 相比，LMWH 生物利用度高，半衰期長，安全性高，給藥方便，臨床上被廣泛應(yīng)用。但 LMWH 主要由腎臟代謝清除，在腎功能減退患者體內(nèi)其半衰期延長，不斷積蓄，抑制 Xa 因子的活性也逐漸增強，導(dǎo)致人體易發(fā)生出血，因此對某些特殊患者的 LMWH 抗凝治療需要進行監(jiān)測。LMWH 對出血及凝血指標(biāo)（APTT 、ACT）無明顯影響，因此對 LMWH 抗凝強度的評價不能通過 APTT 和 ACT 來進行。 肝素治療和監(jiān)測指南認(rèn)為對嚴(yán)重腎衰、肥胖、孕婦、新生兒有必要通過抗 Xa 監(jiān)測 LMWH[4]；國際血栓與止血協(xié)會（ISTH）也提到如果需要對 LMWH 進行監(jiān)測推薦使用抗 Xa 活性方法；中國 PCI 治療指南（2009）推薦必要時通過抗 Xa 活性監(jiān)測 LMWH 的抗凝活性[5]；2014 年 ELSO 指南中更是把抗 Xa 活性作為 UFH 和 LMWH 監(jiān)測和劑量調(diào)整的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。有研究比較了分別使用 APTT 和抗 Xa 監(jiān)測 UFH 治療的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)使用抗 Xa 監(jiān)測 UFH 時可縮短抗凝治療周期，減少住院時間，降低 VTE 或出血相關(guān)的死亡事件的發(fā)生，詳細(xì)比較結(jié)果請見表 2[7]。
表2 APTT vs Anti-Xa for monitoring UFH
簡單易用的液體發(fā)色底物法抗 Xa 測定
綜上所述，抗 Xa 活性檢測指導(dǎo)臨床用藥，便于劑量調(diào)整，可以使患者更快進入治療范圍，實現(xiàn)更準(zhǔn)確的抗凝治療，減少實驗室檢測次數(shù)，有效減少患者出血和血栓栓塞復(fù)發(fā)的幾率，改善患者護理和治療體驗，縮短住院時間，為患者節(jié)約費用，為醫(yī)院節(jié)省醫(yī)療資源，提高經(jīng)濟效益。
目前市場上的抗 Xa 活性檢測試劑盒均是通過發(fā)色底物法進行，肝素的測定通過肝素和樣本中的抗凝血酶形成復(fù)合物，之后加入過量的 Xa 因子，同時加入發(fā)色底物（S-2732）。兩個競爭反應(yīng)同時發(fā)生：
肝素 / 抗凝血酶復(fù)合物抑制活化的 X 因子；殘余的活化 X 因子水解發(fā)色底物 S-2732，釋放出的 PNA 顯色；由此產(chǎn)生的吸光度跟樣本中的肝素濃度成反比。
沃芬公司可為實驗室提供液體的發(fā)色底物法抗 Xa 測定試劑盒（HemosIL Liquid Anti-Xa），利用一步法試驗全面監(jiān)測肝素，方便易用。HemosIL Liquid Anti-Xa 測定試劑盒配套有肝素校準(zhǔn)品、普通肝素質(zhì)控品及低分子量質(zhì)控品，校準(zhǔn)品均可溯源到 WHO 標(biāo)準(zhǔn)，只需要一條定標(biāo)曲線即可滿足普通肝素和低分子量肝素活性的檢測，使用簡單，節(jié)省時間和成本，為臨床提供了一套高效、便捷的肝素治療監(jiān)測方案。
參考文獻：
1.《The 10th Edition of Antithrombotic Therapy for VTE, ACCP10》
2.Christopher M.Lehman, Elizabeth L.Frank. Laboratory Monitoring of Heparin Therapy: Partial Thromboplastin Time or Anti-Xa Assay?[J]. LABMEDICINE,2009:40(1)，47-51.
3.Jack Hirsh,Theodore E.Warkentin, Stephen G.Shuaughnessy, et al. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin Mechanisms of Action, Pharmacokinetics, Dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety[J]. Chest,2001:119,64-94.
4.《Guidelines on the use and monitoring of heparin》
5.《中國PCI治療指南（2009）》
6.《The Extracorporeal Life Support Organization Guideline（2014）》
7.Guervil DJ, APTT vs Anti-Xa Heparin Assay in Monitoring UFH by Continuous Infusion. AnnPharmacother, 2011:45,861-867.
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