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文章來(lái)源：中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué), 2018,25(3) : 161-164

作者：趙光遠(yuǎn) 王荃 

1 血管活性藥受體分類(lèi)

血管活性藥的受體分為腎上腺素受體和非腎上腺素受體兩大類(lèi)。與血管活性相關(guān)的腎上腺素受體分為α1、β1、β2受體和多巴胺受體，非腎上腺素受體包括血管加壓素受體1a。鈣離子增敏劑通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)代謝使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加或?qū)︹}離子敏感性增加而實(shí)現(xiàn)類(lèi)似受體激動(dòng)效應(yīng)。

α1腎上腺素受體：主要分布于血管壁平滑肌細(xì)胞，通過(guò)激動(dòng)α1受體增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使血管收縮，主要是腸系膜、皮膚和腎臟小動(dòng)脈收縮，提高外周血管阻力，血液重新分布。在感染性休克、暖休克/血管擴(kuò)張型休克時(shí)，α1受體敏感性下降，需要高劑量血管加壓藥方能維持外周血管阻力^[1]。

β腎上腺素受體：與血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)的主要是β1和β2受體。β1受體主要分布于心臟，藥物激動(dòng)β受體，尤其是β1受體，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP和鈣離子濃度，使得心肌收縮。對(duì)正常心臟而言，即使無(wú)β受體激動(dòng)也基本可排空心腔內(nèi)血液；當(dāng)心功能受損、收縮末期容積明顯增大時(shí)，β受體激動(dòng)后才會(huì)明顯改善心搏量。此外，心功能正常者可基于β受體增加心率(β1受體激動(dòng))和增加心臟舒張(β2受體激動(dòng))的作用，在一定前負(fù)荷下增加心搏量和心輸出量。β2受體主要分布于血管平滑肌和支氣管平滑肌，激動(dòng)后使血管舒張、支氣管擴(kuò)張；尤其是肌肉的血管平滑肌，運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉血流增加，有利于血液回流。肝臟β2受體激動(dòng)可使葡萄糖和乳酸生成增加，為肌肉提供能量。慢性心力衰竭患者由于慢性β1受體下調(diào)引起β1受體敏感性下降^[2]。

多巴胺受體：主要分布于腎臟、內(nèi)臟(腸系膜血管)、冠狀動(dòng)脈和腦血管床，激動(dòng)后引起相應(yīng)血管收縮，還可使去甲腎上腺素釋放致血管收縮。

鈣增敏劑：一些藥物可使心肌對(duì)鈣內(nèi)流引起收縮的敏感性增加，使得肌纖維張力增加，心肌收縮力增加(如左西孟旦)。這類(lèi)藥還有其他藥理學(xué)特性，如磷酸二酯酶抑制劑，可抑制cAMP在肌細(xì)胞內(nèi)的代謝，增加cAMP濃度而增強(qiáng)心肌收縮力并使血管擴(kuò)張。

血管加壓素1a受體(V1aRs)：通過(guò)多重機(jī)制來(lái)模擬和增大α1受體的血管收縮效應(yīng)。V1受體普遍存在于體循環(huán)血管平滑肌細(xì)胞，是非腎上腺素能受體^[3]。

2 血管活性藥物分類(lèi)

血管活性藥物種類(lèi)較多，可通過(guò)血管活性藥對(duì)心肌的直接作用(有或無(wú)正性肌力作用)和對(duì)血管張力的直接作用(收縮或擴(kuò)張血管)分4類(lèi)：強(qiáng)心擴(kuò)血管、強(qiáng)心縮血管、單純縮血管、單純擴(kuò)血管。該分類(lèi)可對(duì)血管加壓藥和正性肌力藥等使用時(shí)的異同做區(qū)分。

2.1　強(qiáng)心擴(kuò)血管藥

常用多巴酚丁胺和米力農(nóng)，通過(guò)正性肌力和正性節(jié)律增加心輸出量，但同時(shí)可擴(kuò)張血管。其不良事件包括因血管過(guò)于擴(kuò)張致低血壓，因心肌細(xì)胞鈣超載致快速型心律失常，因心肌氧供需不匹配致心肌缺血^[4]。

2.1.1　多巴酚丁胺

通過(guò)強(qiáng)刺激β1受體，輕到中度刺激β2受體和輕度刺激α1受體增強(qiáng)心肌收縮力，降低外周血管阻力。增加心搏量和心輸出量的作用呈劑量依賴(lài)性，中度增快心率，對(duì)平均動(dòng)脈壓影響多變。大劑量時(shí)[>10～15 μg/(kg·min)]，劑量依賴(lài)的α1受體可能占主導(dǎo)。因平均動(dòng)脈壓的變化由心輸出量和血管阻力的基礎(chǔ)值共同決定，故無(wú)法預(yù)測(cè)劑量增加時(shí)多巴酚丁胺對(duì)平均動(dòng)脈壓的總效應(yīng)。可表現(xiàn)為心輸出量明顯增加而外周血管阻力適當(dāng)下降，使平均動(dòng)脈壓增加，如心源性休克；也可呈心輸出量升高不多，而周?chē)茏枇γ黠@下降使平均動(dòng)脈壓下降，如高排低阻的血管擴(kuò)張型休克。多巴酚丁胺對(duì)心率的影響呈劑量依賴(lài)性，低劑量時(shí)[<5 μg/(kg·min)]通過(guò)正性肌力增加心搏量，無(wú)明顯心動(dòng)過(guò)速；>10 μg/(kg·min)時(shí)，心率增快明顯，左室舒張充盈時(shí)間縮短、心搏量下降，此時(shí)心輸出量增加有限。

與多巴胺相比，多巴酚丁胺5～10 μg/(kg·min)時(shí)，心輸出量更高，心室充盈壓更低，但多巴胺的平均動(dòng)脈壓和外周血管阻力更高。心源性休克時(shí)兩種藥物[劑量分別為7.5 μg/(kg·min)]聯(lián)合使用比單一藥物劑量為15 μg/(kg·min)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)改善更為明顯，提示低血壓患者可能需要小劑量正性肌力藥聯(lián)合治療。但多巴酚丁胺與腎上腺素合用時(shí)效果較差，可能是二者競(jìng)爭(zhēng)激動(dòng)β1受體的相似部分所致。長(zhǎng)期使用可因β1受體下調(diào)而耐受，需增加劑量。β受體阻滯劑可顯著減弱多巴酚丁胺效應(yīng)，故需更大劑量實(shí)現(xiàn)正性肌力效應(yīng)^[5]。多巴酚丁胺是膿毒癥伴心功能受損時(shí)的一線強(qiáng)心藥物^[3]。

2.1.2　米力農(nóng)

米力農(nóng)通過(guò)抑制磷酸二酯酶3，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增強(qiáng)β1、β2受體下游信號(hào)，呈類(lèi)似β1、β2受體激動(dòng)效應(yīng)。米力農(nóng)擴(kuò)張肺動(dòng)脈和周?chē)?，低排高阻患者使用后可維持平均動(dòng)脈壓，適合心源性休克伴右心衰竭患者^[3]。部分低血容量或外周血管阻力過(guò)低者可能會(huì)致低血壓，故休克患者并不是最優(yōu)選。失代償心力衰竭患者米力農(nóng)0.5 μg/(kg·min)并不改善患者預(yù)后，可增加缺血性心肌病患者再入院率和病死率。因米力農(nóng)不通過(guò)兒茶酚胺通路起效，對(duì)心肌β1受體減退、不敏感及藥物阻斷的心力衰竭患者，米力農(nóng)可呈正性肌力作用，維持血流動(dòng)力學(xué)^[6]。故推薦用于長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑或長(zhǎng)期慢性心力衰竭致腎上腺素受體不敏感者。

與多巴酚丁胺相比，米力農(nóng)明顯降低肺血管阻力，更適于右心功能不全者。多巴酚丁胺推薦用于低血壓者，包括急性心源性休克、感染性休克伴心功能損害，也可用于嚴(yán)重腎功能不全者。米力農(nóng)經(jīng)腎代謝，腎功能不全者半衰期延長(zhǎng)不推薦^[3]。多巴酚丁胺更易發(fā)生心動(dòng)過(guò)速、心律失常、高血壓、心肌缺血，米力農(nóng)則易引起低血壓。

2.2　強(qiáng)心縮血管藥

強(qiáng)心縮血管藥可直接顯著地收縮血管，并有正性肌力作用，如內(nèi)源性?xún)翰璺影奉?lèi)，即去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等。小劑量時(shí)，刺激心肌β1受體，增加心肌收縮力，同時(shí)增加心肌耗氧量，特別是多巴胺和腎上腺素；大劑量時(shí)，刺激α1受體，外周血管阻力和平均動(dòng)脈壓進(jìn)行性增高^[7]。小劑量多巴胺和腎上腺素增加心肌收縮力和心率；大劑量使用3種藥物的目的為增加血管張力。不良反應(yīng)為心動(dòng)過(guò)速、快速型心律失常、心肌缺血、組織缺血。

2.2.1　去甲腎上腺素

強(qiáng)效α1受體激動(dòng)劑，弱到中效β1受體激動(dòng)和弱β2受體激動(dòng)。血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)為α1受體激動(dòng)后收縮血管，外周血管阻力增加；β1受體激活使心肌收縮，維持心輸出量。增加劑量時(shí)，心輸出量和靜脈回流增加，改善液體反應(yīng)性。去甲腎上腺素可強(qiáng)烈收縮血管、后負(fù)荷過(guò)高，使心輸出量降低，特別是心功能受損者。但部分心源性休克伴血管擴(kuò)張引起低血壓，可通過(guò)去甲腎上腺素維持心輸出量^[8]，可能系基礎(chǔ)血管張力過(guò)低，去甲腎上腺素使后負(fù)荷輕度增加，同時(shí)β受體激動(dòng)伴心肌收縮增強(qiáng)，心輸出量并無(wú)明顯降低。去甲腎上腺素提高平均動(dòng)脈壓的作用較腎上腺素弱，較多巴胺強(qiáng)100倍，較去氧腎上腺素強(qiáng)3～5倍^[5]。去甲腎上腺素可升高平均動(dòng)脈壓并反射性使心率下降，β1激動(dòng)也可致惡性心動(dòng)過(guò)速。去甲腎上腺素是所有類(lèi)型休克伴低血壓時(shí)的一線用藥，包括原因不明休克^[9]。

2.2.2　腎上腺素

強(qiáng)效激動(dòng)α1和β1受體，β2受體激動(dòng)效應(yīng)強(qiáng)于去甲腎上腺素。小劑量[0.01～0.1 μg/(kg·min)]可激動(dòng)β1、β2受體，增加心輸出量和(或)心率。心臟術(shù)后，小劑量[0.03～0.04 μg/(kg·min)]腎上腺素可有效增加心搏量、心輸出量和平均動(dòng)脈壓，較多巴胺[5 μg/(kg·min)]更少引起心動(dòng)過(guò)速^[5]。大劑量腎上腺素使α1受體相關(guān)血管收縮，效果與去甲腎上腺素聯(lián)合多巴酚丁胺相似^[3]。與去甲腎上腺素相比，感染性休克時(shí)腎上腺素降低動(dòng)脈血pH值、血乳酸增高，可能是細(xì)胞代謝增加所致^[7]。腎上腺素是治療嚴(yán)重休克的二線血管活性藥^[10]。

2.2.3　多巴胺

不同劑量多巴胺可激活不同受體，產(chǎn)生不同效應(yīng)。多巴胺可作用于多巴胺受體，并通過(guò)直接激動(dòng)β1受體和間接增強(qiáng)α1受體信號(hào)產(chǎn)生腎上腺素受體激動(dòng)效應(yīng)^[1]。多巴胺不再是治療感染性休克一線藥物。多巴胺能受體刺激還可影響下丘腦垂體系統(tǒng)，釋放催乳素，使免疫受制^[7]。小劑量[<4 μg/(kg·min)]時(shí)，激活多巴胺受體，內(nèi)臟、腎血管擴(kuò)張，增加尿量。多巴胺的腎臟效應(yīng)很弱，且研究并未證明腎臟劑量的多巴胺能防止腎損傷進(jìn)展或避免腎臟替代治療^[3,5]。中等劑量[5～10 μg/(kg·min)]時(shí)，激活心臟β1受體，通過(guò)正性肌力和正性節(jié)律增加心率、心搏量和心輸出量，中等劑量多巴胺還可引起肺淤血^[8]。大劑量[10～20 μg/(kg·min)]時(shí)，α1受體激動(dòng)占主要地位，可逐漸增加外周血管阻力使平均動(dòng)脈壓增加，并不增加心輸出量。與去甲腎上腺素相比，多巴胺更易發(fā)生快速型心律失常^[9]。

2.3　單純縮血管藥

單純縮血管藥包括去氧腎上腺素和血管加壓素(抗利尿激素)，是休克治療時(shí)收縮血管的二線藥物。作用為增加外周血管阻力，無(wú)正性肌力作用。交感神經(jīng)壓力性反射使心率、心搏量、心輸出量減低，平均動(dòng)脈壓升高受限，故需強(qiáng)心藥維持心輸出量^[5]。嚴(yán)重心功能受損者因后負(fù)荷增加，充盈壓增高與心輸出量不匹配，不能維持有效平均動(dòng)脈壓?？s血管藥用于高排低阻型休克。外周血管阻力高、心輸出量低時(shí)，血管收縮不能有效提升平均動(dòng)脈壓(冷休克)，還可因心輸出量減低加重組織缺氧。血管收縮藥適用于強(qiáng)心刺激有害時(shí)，如未控制的心動(dòng)過(guò)速、快速型心律失?；蜃笫伊鞒龅拦Ｗ?。

2.3.1　去氧腎上腺素

系單純?chǔ)?受體激動(dòng)劑，增加血管張力，對(duì)暖休克(分布性或血管擴(kuò)張)心功能正常者，可維持心輸出量^[11]。多用于去甲腎上腺素引起的嚴(yán)重心律失?；蛘叱掷m(xù)低血壓伴高心輸出量時(shí)。

2.3.2　血管加壓素(抗利尿激素)

系內(nèi)生肽類(lèi)激素，作用于血管平滑肌V1a受體，是非腎上腺素能血管加壓藥，其血流動(dòng)力學(xué)效果與去氧腎上腺素相似。V1a受體在酸中毒時(shí)仍可收縮血管，此時(shí)腎上腺素α1受體活性下降。低劑量血管加壓素可糾正休克時(shí)血管加壓素缺乏的狀態(tài)，改善平均動(dòng)脈壓；大劑量可有效升血壓，但僅用于難治性血管擴(kuò)張型休克，系因腸道缺血風(fēng)險(xiǎn)，不常規(guī)使用。在生理狀態(tài)下，血管加壓素有中度肺血管和腎臟血管收縮作用，且小劑量血管加壓素可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，與米力農(nóng)聯(lián)合使用治療心臟術(shù)后患者可降低肺血管阻力，提高外周血管阻力，在右心衰患者治療有優(yōu)勢(shì)^[12]，但能否降低感染性休克病死率仍有爭(zhēng)議。休克者因受體敏感性降低，故對(duì)兒茶酚胺類(lèi)藥反應(yīng)降低。對(duì)于心率過(guò)快、外周血管阻力低、心輸出量合適者(暖休克)，可考慮加用垂體后葉素，尤其是嚴(yán)重酸中毒時(shí)兒茶酚胺反應(yīng)受限者。難治性血管擴(kuò)張型休克者加用血管加壓素可降低兒茶酚胺劑量，從而減少因大劑量?jī)翰璺影芬鸬牟涣际录?sup>[13]。

2.4　單純擴(kuò)血管藥

單純擴(kuò)血管藥如硝普鈉可擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈降低血壓。硝普鈉作用于體內(nèi)的硫?；挂谎趸尫?，致鈣離子隔離和抑制細(xì)胞收縮，血管平滑肌舒張，降低血管張力；一氧化氮釋放可降低腦血管阻力，腦血管擴(kuò)張可致顱內(nèi)壓增高。硝普鈉可致動(dòng)靜脈分流，內(nèi)臟血流重新分配，增加肺分流，還可使腦、心肌氧供減低。血流動(dòng)力學(xué)方面，硝普鈉可擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低前后負(fù)荷，心室充盈壓減低，血壓降低，心輸出量增加，常用于心臟手術(shù)圍手術(shù)期控制血壓、高血壓危象和急性失代償性心力衰竭。硝普鈉用于嚴(yán)重低排高阻休克，降低后負(fù)荷，可能使一些特定情況下的患者獲益。因硝普鈉起效迅速，并可致嚴(yán)重低血壓，故需從小劑量[0.5 μg/(kg·min)]開(kāi)始，密切監(jiān)測(cè)血壓，注意代謝產(chǎn)物氰化物中毒可能^[14]。

3 血管活性藥不良反應(yīng)

因其作用受體不同，血管活性藥的不良反應(yīng)不同。大量α1、V1a受體激動(dòng)可使皮膚、胃腸、腎、冠狀動(dòng)脈血管強(qiáng)烈收縮、組織缺血，特別是低心輸出量和低血壓者。腎上腺素比多巴胺和去甲腎上腺素更易引起內(nèi)臟灌注受累^[15]。過(guò)多的α1受體激動(dòng)使腎血管收縮可引起急性腎損傷。與單用去甲腎上腺素相比，加用垂體后葉素可能會(huì)改善尿量和(或)肌酐清除率，減輕腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，可能是聯(lián)用減少了去甲腎上腺素劑量^[15,16]。過(guò)度刺激心臟β1、β2受體(包括磷酸二酯酶抑制劑)使心動(dòng)過(guò)速和心肌細(xì)胞鈣過(guò)載，可引起房性和室性心律失常。所有β1受體激動(dòng)均增加心肌耗氧^[7]。與腎上腺素和多巴胺相比，多巴酚丁胺可改善冠狀動(dòng)脈血流^[10]。去氧腎上腺素和垂體后葉素減慢心率，不引起快速型心律失常，但可因冠狀動(dòng)脈收縮導(dǎo)致心肌缺血。β1受體激動(dòng)劑可輕度降低胰島素敏感性致高血糖。β2受體激動(dòng)劑除引起高血糖，還可明顯增高血清乳酸，以腎上腺素為著^[4,17]，可影響休克治療時(shí)血乳酸水平的臨床判定。

4 小結(jié)

血管活性藥物對(duì)機(jī)體的調(diào)控復(fù)雜。多數(shù)血管加壓藥通過(guò)激動(dòng)腎上腺素α受體增加外周血管阻力；正性肌力藥通過(guò)激動(dòng)腎上腺素β受體增加心搏量，β受體激動(dòng)還可增快心率、增加心輸出量。必須權(quán)衡受體激動(dòng)所致益處和風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)病理生理狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)情況，選擇合適的血管活性藥，采用能維持重要臟器灌注的最小劑量、最短使用時(shí)間，減少不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)（略）