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《科學》子刊:CTLA-4成最佳輔助!華人科學家團隊開發(fā)雙靶抗體,定向消除腫瘤浸潤性Treg,抑制腫...

說起CTLA-4,想必你一定不會陌生。

2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了“免疫檢查點抑制癌癥療法”,包括CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)及其藥物的療效[1]。然而在推進免疫治療的過程中,各種療法的不足之處也逐一顯現(xiàn)。不過,科學家們應(yīng)對的計策也是層出不窮。

近日,發(fā)表在《科學》子刊上的一篇文章,實現(xiàn)了經(jīng)典靶點CTLA-4和免疫治療新星CD47的精彩碰撞[2]。

由美國德克薩斯大學的傅陽心帶領(lǐng)團隊,與中國科學院生物物理研究合作,設(shè)計了一種以CD47和CTLA-4為雙重靶向的異源二聚體——anti-CTLA-4×SIRPα。與已有的單抗及其聯(lián)合治療相比,anti-CTLA-4×SIRPα對腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞的靶向性更強,抑制腫瘤的效果更好,這些結(jié)果在人源化小鼠身上也得到了驗證。[2]

論文首頁截圖

在腫瘤免疫療法中,減少腫瘤中起負向調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)是個常用策略[3-5]。但Treg有個保命技巧,就是CD47。CD47是一種“不要吃我”的信號,能使巨噬細胞“放過”表達CD47的細胞。這就導致消耗Treg的免疫療法總是不盡人意[6,7]。

表達CD47的細胞有很多,腫瘤細胞也占其一。于是,靶向CD47和它的配體SIRPα的免疫療法逐漸走進大家的視野,被冠以“下一代PD-1/PD-L1”的名號[8-10]。

然而,CD47-SIRPα免疫療法的道路看似一片光明,實際上十分坎坷。正是因為很多正常的細胞也都通過表達CD47來避免被巨噬細胞清除,使得CD47單抗藥物在還沒有對腫瘤起抑制作用時就已經(jīng)被消耗殆盡,如果加大劑量,則會導致大量紅細胞被巨噬細胞清除,引起嚴重貧血癥[11]。

所以,要想通過阻斷CD47來改善Treg免疫療法,還是有些難度。

能否讓SIRPα抗體僅對腫瘤浸潤Treg上的CD47“情有獨鐘”呢?傅陽心和他的同事們在經(jīng)典靶點CTLA-4身上找到了答案。

他們發(fā)現(xiàn),與其他細胞相比,腫瘤浸潤Treg是CD47和CTLA-4雙陽性最高的細胞。雖然它的CD47表達量不夠突出,但CTLA-4表達量很出眾。

于是,傅陽心和他的同事們想到,可以讓抗CD47抗體通過“抱大腿”的方法來精準地靶向于腫瘤中的Treg細胞。這個“大腿”就是在腫瘤中Treg上高表達的CTLA-4。

他們設(shè)計了一個異源二聚體,也就是anti-CTLA-4×SIRPα。它是抗CTLA-4抗體與CD47配體(SIRPα)重組而成,同時靶向于腫瘤浸潤Treg上的CTLA-4和CD47,從而提高靶向性,關(guān)掉“別吃我”這個錯誤信號,促使巨噬細胞將Treg清除,改變腫瘤免疫微環(huán)境,達到抑制腫瘤的作用。

雙重靶向CTLA-4和CD47的anti-CTLA-4×SIRPα。

理想很豐滿,現(xiàn)實會骨感嗎?接下來,傅陽心和他的同事們對anti-CTLA-4×SIRPα的可行性進行了一系列驗證,同時與已有的單抗聯(lián)合治療進行對比。

他們首先對anti-CTLA-4×SIRPα的靶向性進行了評估。通過利用表面等離子共振(SPR)、流式細胞術(shù)等技術(shù),他們發(fā)現(xiàn),anti-CTLA-4×SIRPα與腫瘤中的Treg比與外周血的Treg結(jié)合能力更強。

傅陽心和他的同事們又進一步在MC38(結(jié)直腸癌)小鼠模型觀察到,anti-CTLA-4×SIRPα能夠在不影響外周血Treg的情況下,有效減少腫瘤浸潤Treg的數(shù)量;而單抗聯(lián)合治療的效果則與之相差甚遠,不僅會影響外周血Treg的數(shù)量,腫瘤浸潤Treg的數(shù)量在短暫減少后還會反彈。

這說明,和已有的單抗聯(lián)合治療相比,anti-CTLA-4×SIRPα的靶向性更強。同時也意味著,不需要提高劑量消耗外周血Treg,就可以達到減少腫瘤浸潤Treg數(shù)量的目的,改變腫瘤微環(huán)境。

注射anti-CTLA-4×SIRPα后,腫瘤中的anti-CTLA-4×SIRPα比其他組織的檢測水平都高。

解決了最愁人的靶向性,也避免了使用高劑量引起副作用,研究者們的心思可算沒有白費。那anti-CTLA-4×SIRPα抑制腫瘤的效果又如何呢?

傅陽心和他的同事們發(fā)現(xiàn),在腫瘤植入到MC38小鼠后的第14天,單次低劑量(20μg)的anti-CTLA-4×SIRPα腹腔注射可以抑制小鼠的腫瘤生長;而同等劑量的聯(lián)合治療卻沒有效果。另外,他們還發(fā)現(xiàn)anti-CTLA-4×SIRPα是依賴于表達水平上調(diào)的INF-γ來實現(xiàn)腫瘤抑制作用的。

也就是說,在同等劑量下,anti-CTLA-4×SIRPα比單抗聯(lián)合治療能夠更有效的抑制腫瘤。

經(jīng)anti-CTLA-4×SIRPα治療后,MC38小鼠的腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)生改變。

傅陽心和他的同事們還為anti-CTLA-4×SIRPα設(shè)計了人源化版本——anti-hCTLA-4×SIRPα。

結(jié)果發(fā)現(xiàn),anti-hCTLA -4×SIRPα保持了anti-CTLA -4×SIRPα的特性。相比于僅表達CD47的細胞,anti-hCTLA-4×SIRPα與表達CTLA-4的細胞結(jié)合能力更強。他們將人外周血單核細胞(PBMC)植入到免疫缺陷小鼠模型,并將A549肺癌細胞皮下接種到這個人源化小鼠模型中,在第12天時用anti-hCTLA-4×SIRPα進行治療,發(fā)現(xiàn)能夠有效清除Treg細胞,且沒有明顯的毒性。

這為anti-hCTLA-4×SIRPα將來應(yīng)用于抑制人類腫瘤提供了更多的可能性。

相比于已有的單抗聯(lián)合治療,anti-hCTLA-4×SIRPα能夠更加有效地改善腫瘤免疫微環(huán)境,抑制腫瘤的發(fā)展。

總而言之,傅陽心和他的同事們設(shè)計了一種結(jié)合了抗CTLA-4抗體和SIRPα的雙重靶向異源二聚體,anti-CTLA-4×SIRPα。在小鼠模型中,anti-CTLA-4×SIRPα能夠靶向結(jié)合于腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞,通過抑制CD47和激活FcR來促進巨噬細胞清除腫瘤浸潤Treg,消耗腫瘤中的Treg,改變腫瘤微環(huán)境并達到腫瘤抑制的作用

而且在本次研究中,將anti-CTLA-4×SIRPα與已有的治療方法進行了一系列對比。無論是從靶向性還是抑制腫瘤的效果上來看,anti-CTLA-4×SIRPα都更勝一籌。

對于anti-CTLA-4×SIRPα的“前途”,傅陽心和他的同事們認為,“要想將anti-hCTLA-4×SIRPα應(yīng)用到臨床上,還需要更多的深入研究。而且,能否大規(guī)模生產(chǎn)也有待探索”[2]。

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參考文獻:

[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/

[2]Zhang A, Ren Z, Tseng KF, Liu X, Li H, Lu C, Cai Y, Minna JD, Fu YX. Dual targeting of CTLA-4 and CD47 on Treg cells promotes immunity against solid tumors. Sci Transl Med. 2021 Aug 4;13(605):eabg8693.

[3]A. E. Mahne, S. Mauze, B. Joyce-Shaikh, J. Xia, E. P. Bowman, A. M. Beebe, D. J. Cua, R. Jain, Dual roles for regulatory T-cell depletion and costimulatory signaling in agonistic GITR

targeting for tumor immunotherapy. Cancer Res. 77, 1108–1118 (2017).

[4]S. Piconese, B. Valzasina, M. P. Colombo, OX40 triggering blocks suppression by regulatory T cells and facilitates tumor rejection. J. Exp. Med. 205, 825–839 (2008).

[5]S. Onizuka, I. Tawara, J. Shimizu, S. Sakaguchi, T. Fujita, E. Nakayama, Tumor rejection by in vivo administration of anti-CD25 (interleukin-2 receptor α) monoclonal antibody.Cancer Res. 59, 3128–3133 (1999)

[6]A. N. Barclay, T. K. Van den Berg, The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: Structure, function, and therapeutic target. Annu. Rev. Immunol. 32,

25–50 (2014).

[7]A. Sharma, S. K. Subudhi, J. Blando, J. Scutti, L. Vence, J. Wargo, J. P. Allison, A. Ribas, P. Sharma, Anti-CTLA-4 immunotherapy does not deplete FOXP3 regulatory T cells (Tregs) in human cancers. Clin. Cancer Res. 25, 1233–1238 (2019).

[8]R. Majeti, M. P. Chao, A. A. Alizadeh, W. W. Pang, S. Jaiswal, K. D. Gibbs Jr., N. van Rooijen, I. L. Weissman, CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell 138, 286–299 (2009).

[9]K. Weiskopf, A. M. Ring, C. C. Ho, J. P. Volkmer, A. M. Levin, A. K. Volkmer, E. Ozkan, N. B. Fernhoff, M. van de Rijn, I. L. Weissman, K. C. Garcia, Engineered SIRPα variants asimmunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies. Science 341, 88–91 (2013).

[10]X. Liu, Y. Pu, K. Cron, L. Deng, J. Kline, W. A. Frazier, H. Xu, H. Peng, Y. X. Fu, M. M. Xu, CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors. Nat. Med. 21, 1209–1215 (2015).

[11]J. Chen, M. C. Zhong, H. Guo, D. Davidson, S. Mishel, Y. Lu, I. Rhee, L. A. Perez-Quintero,

S. Zhang, M. E. Cruz-Munoz, N. Wu, D. C. Vinh, M. Sinha, V. Calderon, C. A. Lowell, J. S. Danska, A. Veillette, SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin. Nature 544, 493–497 (2017).

本文作者 | 張艾迪

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