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衰老是一個(gè)涉及多方面生理過程的復(fù)雜事件。影響衰老的因素眾多，起主要作用的因素一直存在爭議，而這其中基因組損傷積累是不可忽略的一項(xiàng)。隨著現(xiàn)代人類生活條件逐步提升，意外死亡率降低，生物衰老內(nèi)因之一——基因組損傷積累帶來的負(fù)面影響更多地顯現(xiàn)出來，其與衰老表型的聯(lián)系值得關(guān)注。

2021年4月，德國科隆大學(xué)衰老與疾病基因組穩(wěn)定性研究所Bj?rn Schumacher團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表題為“ The central role of DNA damage in the ageing process”的綜述文章，詳細(xì)介紹了DNA損傷與衰老表型的機(jī)制聯(lián)系，論述了DNA損傷在衰老過程中發(fā)揮的核心作用。

（本文通訊作者：Bj?rn Schumacher）

衰老是一個(gè)復(fù)雜的、多維的過程，它會(huì)導(dǎo)致廣泛的機(jī)體功能衰退，會(huì)影響到每一個(gè)器官和組織，但目前尚不清楚衰老的起因是唯一的還是有多種來源的。衰老過程與分子、細(xì)胞和生理水平上的多種特征有關(guān)。例如，基因組和表觀基因組的改變，蛋白平衡的喪失，整體細(xì)胞和亞細(xì)胞功能的下降以及信號系統(tǒng)調(diào)控的失調(diào)等。然而，這些衰老特征的相對重要性、機(jī)制關(guān)系和等級順序還未曾闡明。在這里，我們綜合了目前已知的證據(jù)，證明DNA損傷影響大部分的衰老表型，它也許會(huì)成為導(dǎo)致衰老的潛在統(tǒng)一原因。研究DNA損傷及其與衰老表型的機(jī)制聯(lián)系，為對抗年齡相關(guān)的功能障礙和疾病開發(fā)統(tǒng)一的干預(yù)措施將提供一個(gè)合理的理論基礎(chǔ)。

人們普遍認(rèn)為，后生動(dòng)物的衰老根本上是由于基因傳給下一代后自然選擇的力量減弱所致的。只有在生命后期才產(chǎn)生不良影響的突變，不會(huì)通過自然選擇來消除，因此會(huì)在種系中積累。事實(shí)上，在繁殖前具有的有利影響而在繁殖后產(chǎn)生不利影響的多效性突變甚至可能是有利于自然選擇的。

只有當(dāng)壽命不再被外部來源的早期死亡限制時(shí)，這種生殖突變積累的后果才會(huì)變得明顯，就像現(xiàn)代人類或動(dòng)物在受保護(hù)的環(huán)境中生存的情況那樣，這也解釋了高齡多種疾病發(fā)病率急劇上升的原因。盡管老齡化的進(jìn)化邏輯很清楚，衰老作為大多數(shù)慢性病的根源，以及全球發(fā)達(dá)社會(huì)醫(yī)療保健的主要負(fù)擔(dān)，人們對其直接誘因知之甚少。一個(gè)關(guān)鍵問題是，衰老是否像進(jìn)化論預(yù)測的那樣，有著無窮數(shù)量的起源，還是有一個(gè)從最開始就出現(xiàn)的從祖先遺留的起源。

為了更好地理解衰老，現(xiàn)在已經(jīng)確定了許多導(dǎo)致衰老病理的過程。本篇綜述是把DNA損傷作為衰老的主要原因，與衰老表型的特征聯(lián)系起來。

圖1 DNA損傷是衰老的驅(qū)動(dòng)因素。

核基因組和線粒體基因組不斷受到外源性因素（如紫外線、X射線、食物、水和空氣中的化合物）、內(nèi)源性因素如活性氧簇（ROS, reactive oxygen species）、醛類和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs, aldehydes and advanced glycation end products）以及自發(fā)反應(yīng)（水解）的破壞。隨時(shí)間發(fā)生的DNA損傷累積的分子后果是:（1）遺傳畸變，如突變和染色體不穩(wěn)定性;（2）DNA損傷引起RNA和DNA聚合酶的停滯，引發(fā)DNA損傷信號并干擾主要的DNA功能。DNA損傷對細(xì)胞和組織造成的后果包括細(xì)胞命運(yùn)的決定，如細(xì)胞死亡和衰老，導(dǎo)致細(xì)胞和器官功能喪失、癌癥和炎癥。

內(nèi)在不穩(wěn)定的基因組

盡管基因組是編碼所有遺傳信息的主要模板，但它卻極其地不穩(wěn)定?；蚪M不穩(wěn)定性可以定義為基因組發(fā)生突變的趨勢強(qiáng)弱，即DNA序列的任何永久性的、可遺傳的改變，如堿基替換、缺失或插入、拷貝數(shù)變異、染色體畸變或轉(zhuǎn)座子反轉(zhuǎn)錄的傾向。突變通常會(huì)對功能產(chǎn)生不利影響，是導(dǎo)致癌癥和遺傳病的主要原因。然而在生殖細(xì)胞中，突變也是進(jìn)化的基礎(chǔ)。突變是細(xì)胞核和線粒體基因組的固有特征，是錯(cuò)誤復(fù)制或修復(fù)的結(jié)果，通常始于DNA損傷。

在更廣泛的意義上，基因組不穩(wěn)定性是指DNA經(jīng)歷化學(xué)修飾的固有特征，通常被稱為DNA損傷，從而改變其結(jié)構(gòu)和功能特性。由于DNA損傷因子在自然界中普遍存在，如來自太陽的紫外線（UV）輻射等，所以自以DNA為基礎(chǔ)的生命誕生開始，DNA損傷就一直是一個(gè)不確定因素，它既會(huì)阻止轉(zhuǎn)錄和也會(huì)導(dǎo)致復(fù)制的損傷。DNA損傷包括自發(fā)脫氨、水解和許多其他化學(xué)變化，包括DNA不同類型的斷裂、缺口、堿性位點(diǎn)、加合物和鏈間、鏈內(nèi)和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)以及其他的化學(xué)修飾。異常的DNA結(jié)構(gòu)，如R-loop、G-四鏈體和持續(xù)單鏈區(qū)域，以及DNA交換中的受阻中間體，如轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和重組復(fù)合物的停滯，也屬于DNA損傷，因?yàn)樗鼈儞p害了DNA的功能，并引發(fā)了類似的DNA損傷的反應(yīng)。DNA損傷阻礙了遺傳信息的準(zhǔn)確復(fù)制、受控轉(zhuǎn)錄和安全存儲。在信息層次的頂端，核DNA通常只有兩個(gè)（不同的）拷貝，與所有其他可以根據(jù)相應(yīng)基因攜帶的指令重建的生物分子不同，DNA的完整性只有通過不斷的修復(fù)才能保持。一個(gè)由高度復(fù)雜的DNA修復(fù)和損傷反應(yīng)（DDR）系統(tǒng)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可以抵消時(shí)間的損傷和暴露的遺傳信息侵蝕。這些維持系統(tǒng)中的遺傳缺陷不僅使細(xì)胞容易癌變而且也是人類許多節(jié)段性（即在不同組織中以不同的速度發(fā)生）形式過早衰老的基礎(chǔ)，這表明基因組完整性、癌癥和衰老之間存在密切聯(lián)系（Box 1）。

在正常衰老過程中，由于大量的外源性和內(nèi)源性基因毒素，DNA損傷會(huì)持續(xù)發(fā)生。在皮膚的光老化和DNA損傷的化療中，基因毒素的促衰老效應(yīng)是顯而易見的。組織的機(jī)械應(yīng)力也可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并可能導(dǎo)致Hutchinson-Gilford早衰癥的加速衰老，在這種情況下，細(xì)胞核的機(jī)械彈性因支架蛋白Lamin A的突變影響而受損。據(jù)估計(jì)，在一個(gè)活躍的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中每天會(huì)發(fā)生多達(dá)105個(gè)DNA損傷，僅自發(fā)水解就導(dǎo)致大約104個(gè)堿基（主要是非嘌呤）位點(diǎn)突變。盡管這些損傷大部分都被有效地切除了，但也有一些逃脫了檢測，可能是無法修復(fù)的、修復(fù)不及時(shí)，或者修復(fù)方式有誤。隨著時(shí)間的推移，DNA損傷不可避免地積累起來，使基因組不穩(wěn)定成為衰老的重要標(biāo)志（圖2）。

圖2 DNA損傷的分子、細(xì)胞和系統(tǒng)的后果。

DNA損傷和細(xì)胞DDR可以影響分子過程，改變細(xì)胞命運(yùn)并解除細(xì)胞間通訊的調(diào)節(jié)。 DNA損傷會(huì)導(dǎo)致突變或染色體畸變，從而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。嚴(yán)重縮短的端粒會(huì)激活DDR，引發(fā)細(xì)胞衰老。DNA修復(fù)導(dǎo)致染色質(zhì)重構(gòu)，而染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響DNA損傷易感性和修復(fù)通路。DDR影響自噬和UPR^ER，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)復(fù)合物合成損失。線粒體功能障礙是由核DNA修復(fù)的NAD 損失、DNA損傷誘導(dǎo)的線粒體自噬缺陷和mtDNA聚合酶表達(dá)改變進(jìn)而影響mtDNA復(fù)制驅(qū)動(dòng)的。DNA損傷導(dǎo)致營養(yǎng)感知途徑減弱，進(jìn)而影響DNA損傷修復(fù)和信號傳遞。DNA損傷可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，通過DDR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、衰老、過早分化和干細(xì)胞生態(tài)位改變導(dǎo)致干細(xì)胞庫衰竭。DDR通過炎癥細(xì)胞因子和抑制生長信號來影響細(xì)胞間的通訊。

端粒功能異常的基因組不穩(wěn)定性

20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）EST1突變體的端粒變短后，會(huì)經(jīng)歷復(fù)制性衰老，這一發(fā)現(xiàn)普及了漸進(jìn)性端?？s短會(huì)驅(qū)動(dòng)衰老過程的概念。在哺乳動(dòng)物中，端粒由數(shù)千個(gè)TTAGGG重復(fù)序列組成，被Shelterin復(fù)合體覆蓋，這有助于形成套索狀的T環(huán)，從而隱藏端粒末端，防止DDR感受器的激活。由于DNA復(fù)制過程中不完全的滯后鏈合成，端粒重復(fù)數(shù)隨細(xì)胞分裂而減少。在生殖系和一些體細(xì)胞干細(xì)胞中，端粒酶可以彌補(bǔ)這種損失，端粒酶在大多數(shù)體細(xì)胞的早期發(fā)育過程中都是沉默的，限制了細(xì)胞分裂的數(shù)量，直到端粒變得非常短。無保護(hù)的端粒類似于持續(xù)的DNA雙鏈斷裂（DSB），并觸發(fā)慢性DDR激活，導(dǎo)致復(fù)制性衰老。即使是一個(gè)DSB也足以導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞周期阻滯。衰老過程中端?？s短的致病性是一種特性的拮抗多效性效應(yīng)，這種特性必須是為了其早期的益處而選擇的，例如限制不受限制的增殖，從而限制腫瘤的形成。端粒維持中的基因缺陷導(dǎo)致人類端粒疾病，包括先天性角化不良、再生障礙性貧血以及表現(xiàn)出多種進(jìn)展性特征的肺和肝臟疾病。在小鼠中，端粒酶突變體的節(jié)段性早衰只在幾代之后表現(xiàn)出來，可能是因?yàn)樗鼈兲貏e長的端粒重復(fù)序列需要幾代才會(huì)變得非常短，因此發(fā)生功能障礙。多數(shù)人體組織中端粒的估計(jì)長度并不表明端粒在正常衰老過程中會(huì)變得非常短，即使老年時(shí)也是如此。然而，在衰老過程中，進(jìn)行性端?？s短可能會(huì)改變特定的亞端?；虻谋磉_(dá)，其在體內(nèi)的相關(guān)性尚未確定。

DNA損傷誘導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)改變

表觀基因組包括DNA甲基化和組蛋白修飾，在體細(xì)胞的整個(gè)生命周期中都是不穩(wěn)定的。一些變化在組織內(nèi)的細(xì)胞間是相似的，因此可能是適應(yīng)性的或程序化的，而另一些變化是漸進(jìn)的和/或隨機(jī)的，類似于DNA損傷和突變，導(dǎo)致細(xì)胞間的異質(zhì)性，可能具有重要的功能后果。染色質(zhì)修飾包括磷酸化、甲基化、乙?；?、泛素化、蘇糖化、瓜氨酸化和多聚ADP-核糖化，其中大多數(shù)也是DDR的一部分。與年齡相關(guān)的染色質(zhì)修飾包括組蛋白的丟失和核小體的增加，這與局部和整體染色質(zhì)重塑、激活和抑制組蛋白修飾的失衡以及轉(zhuǎn)錄變化有關(guān)。

在人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的不同組織中，與年齡相關(guān)的DNA甲基化的不同組合被發(fā)現(xiàn)與年齡密切相關(guān)，現(xiàn)在被用作表觀遺傳學(xué)時(shí)鐘。這些指標(biāo)在不同的細(xì)胞中以相似的速率變化，表明潛在的CpG甲基化狀態(tài)反映了適應(yīng)性變化。越來越多的證據(jù)表明，DNA損傷是與年齡相關(guān)的表觀遺傳學(xué)變化的主要驅(qū)動(dòng)因素。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1定位于DNA修復(fù)位點(diǎn)，許多染色質(zhì)重構(gòu)體調(diào)控不同修復(fù)機(jī)制的組裝、突變的去除和原始染色質(zhì)狀態(tài)的恢復(fù)，這可能會(huì)留下表觀遺傳標(biāo)記。

例如，在秀麗線蟲的轉(zhuǎn)錄阻斷損傷修復(fù)后，H3K4me2的累積促進(jìn)了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生物合成和動(dòng)態(tài)平衡的基因的轉(zhuǎn)錄恢復(fù)，從而延長壽命。人類細(xì)胞中的DDR導(dǎo)致H3K27me3的丟失，促進(jìn)細(xì)胞衰老。磷酸化組蛋白變異體γH2AX在DSB的部位形成病灶，在衰老的小鼠的不同組織中積累，這表明DNA損傷導(dǎo)致了持續(xù)的染色質(zhì)改變。染色質(zhì)改變增強(qiáng)衰老的DNA片段（DNA疤痕）在衰老細(xì)胞中富集。

這些DNA疤痕例證了不可修復(fù)的DNA損傷會(huì)造成持續(xù)性局部染色質(zhì)改變。在細(xì)胞系中已經(jīng)證明，DNA甲基化模式在同源重組修復(fù)期間發(fā)生改變，幾周后，通過堿基切除修復(fù)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄相關(guān)去甲基化的進(jìn)一步修飾。組蛋白的多聚ADP核糖基化和多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）本身促進(jìn)單鏈斷裂的修復(fù)，在堿基切除修復(fù)中充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的平臺。多聚ADP-核糖化嚴(yán)重減少細(xì)胞NAD 池，這可能引發(fā)細(xì)胞凋亡或間接抑制sirtuin蛋白，進(jìn)而影響全基因組染色質(zhì)乙?；?、衰老和DNA修復(fù)，并觸發(fā)基因表達(dá)變化，類似于在衰老小鼠腦中觀察到的變化。

因此，每天持續(xù)誘導(dǎo)數(shù)萬個(gè)病變的DNA損傷和修復(fù)可能會(huì)留下表觀遺傳標(biāo)記，從而在衰老過程中造成細(xì)胞間表觀遺傳的異質(zhì)性，特別是在體細(xì)胞不必?zé)o限期發(fā)揮作用、表觀遺傳記憶在下一代開始時(shí)在種系中被抹去的情況下。與這些觀點(diǎn)一致的是，衰老細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄變化似乎比年輕細(xì)胞的要大得多。因此，DDR可能是表觀遺傳變化的主要原因，表觀遺傳變化導(dǎo)致基因表達(dá)控制惡化，進(jìn)而導(dǎo)致體細(xì)胞異質(zhì)性和隨時(shí)間變化的整體功能下降。

DNA損傷介導(dǎo)的蛋白穩(wěn)態(tài)應(yīng)激

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)途徑控制著蛋白質(zhì)的合成、折疊和降解。包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的一些與年齡相關(guān)的疾病都與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集密切相關(guān)。遇到氧化、熱刺激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，蛋白結(jié)構(gòu)改變會(huì)影響其溶解度，進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白聚集，就會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白。多條證據(jù)表明DNA損傷與穩(wěn)態(tài)應(yīng)激有關(guān)。

由轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)缺陷引起的Cockayne綜合征患兒比家族性早發(fā)阿爾茨海默病患兒更早在小腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在秀麗隱桿線蟲Cockayne綜合征模型中，轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)缺陷加速了神經(jīng)退化，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了DNA損傷在驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)神經(jīng)病變中的作用。DNA損傷、DNA修復(fù)基因表達(dá)和活性的改變與阿爾茨海默病和其他癡呆癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)——例如人類帕金森病中NER效率的降低。幾種DNA修復(fù)機(jī)制，特別是錯(cuò)配修復(fù)，參與了亨廷頓病的重復(fù)擴(kuò)展，同時(shí)突變的亨廷頓蛋白與修復(fù)轉(zhuǎn)錄相關(guān)的DNA鏈斷裂的缺陷有關(guān)。

DNA損傷可以引起蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激，例如，DNA損傷可以通過增加轉(zhuǎn)錄停滯（轉(zhuǎn)錄應(yīng)激）或突變或外突變介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄紊亂引起蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激。這可能會(huì)影響蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物的組裝、表達(dá)水平、正確的折疊和功能，從而引發(fā)蛋白穩(wěn)態(tài)應(yīng)激和聚集。對人類神經(jīng)元的單細(xì)胞測序已經(jīng)證實(shí)，體細(xì)胞突變的數(shù)量在衰老過程中增加，而且在神經(jīng)退行性疾病患者的細(xì)胞中增加的速度更快。

在神經(jīng)元等有絲分裂后組織中，隨機(jī)轉(zhuǎn)錄阻斷DNA損傷的積累可能導(dǎo)致在自然衰老和加速衰老過程中觀察到的多數(shù)基因的全基因組表達(dá)減少，以及NER或轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)缺陷的類早衰小鼠。這些DNA損傷驅(qū)動(dòng)機(jī)制可以解釋不同物種在衰老過程中蛋白復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)的解耦以及表達(dá)水平的減少，從而產(chǎn)生蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激和蛋白質(zhì)聚集。

分子伴侶、泛素蛋白酶體系統(tǒng)和自噬的缺陷可導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白的積累。在DNA修復(fù)缺陷的早衰小鼠中，DDR本身可以改變蛋白穩(wěn)態(tài)機(jī)制，影響內(nèi)切核糖核酸酶肌醇需要酶1（IRE1）、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子XBP1和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)關(guān)鍵調(diào)控因子（UPR^ER）表達(dá)。此外，自噬也是由DNA損傷信號誘導(dǎo)的，當(dāng)發(fā)生持續(xù)DNA損傷時(shí)，自噬是生存所必需的。當(dāng)未修復(fù)的DNA損傷促使細(xì)胞衰老時(shí)，它們表現(xiàn)出一種與衰老相關(guān)的分泌表型；這被認(rèn)為會(huì)激活-UPR^ER應(yīng)激。相比之下，卡路里限制（在沒有營養(yǎng)不良的情況下減少卡路里攝入）降低了轉(zhuǎn)錄應(yīng)激，同時(shí)也緩解了UPR^ER，在DNA損傷驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄應(yīng)激和穩(wěn)態(tài)應(yīng)激之間提供了直接聯(lián)系。

綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，隨著年齡的增長，DNA損傷、DNA突變和表觀突變是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應(yīng)激增加的主要原因。

線粒體功能障礙

線粒體作為調(diào)節(jié)能量和代謝穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞器以及ROS的主要來源，長期以來一直與衰老相關(guān)聯(lián)，并與衰老相關(guān)疾病，如帕金森病和肌少癥有關(guān)。線粒體功能障礙的主要原因一般被認(rèn)為是ROS誘導(dǎo)的線粒體基因組損傷，其大小小于17 kb。

最流行的年齡相關(guān)線粒體功能障礙假設(shè)原因是線粒體基因組中體細(xì)胞突變的積累，這是復(fù)制過程中發(fā)生的錯(cuò)誤和在細(xì)胞核中活躍的大多數(shù)復(fù)雜修復(fù)途徑缺乏的結(jié)果。表達(dá)校對缺陷線粒體DNA聚合酶的小鼠線粒體DNA （mtDNA）突變數(shù)量大幅增加，并表現(xiàn)出多種過早衰老癥狀。線粒體DNA突變的增加與老年人類骨骼肌纖維、黑質(zhì)和正常老年人腦及其他各種組織的海馬細(xì)胞色素C氧化酶活性的喪失有關(guān)。然而，在自然衰老過程中mtDNA突變的頻率是否足以引起表型效應(yīng)還尚不清楚。數(shù)字PCR表明，在野生型小鼠中，mtDNA缺失的頻率相當(dāng)?shù)?，超深測序并沒有顯示出年齡依賴性的突變增加，相反，大多數(shù)體細(xì)胞mtDNA突變被證明源自發(fā)育過程中的復(fù)制錯(cuò)誤。

核DNA損傷和線粒體功能障礙的關(guān)系說明了自噬在其中的作用，即通過自噬選擇性降解線粒體。高水平的細(xì)胞核DNA損傷——例如來自衰老生物體或DNA修復(fù)突變體的細(xì)胞——會(huì)導(dǎo)致PARP1的長時(shí)間激活（PARP1是一種DNA破壞傳感器，一旦激活就會(huì)消耗大量的NAD ）。通過抑制PARP1或補(bǔ)充NAD 可以恢復(fù)線粒體功能和線粒體自噬，進(jìn)而緩解一些與DNA修復(fù)缺陷相關(guān)的早衰表型。

因此,在衰老中mtDNA突變的作用還有待討論,數(shù)個(gè)方面還沒有很好地探究,包括DNA損傷本身（而不是突變）對線粒體DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的影響,以及核基因組中超過1,000個(gè)線粒體基因的損傷的影響。

DNA損傷可以對細(xì)胞命運(yùn)的決定產(chǎn)生顯著的影響，特別是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老和耗盡干細(xì)胞庫的時(shí)候。

細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老會(huì)永久抑制細(xì)胞的增殖以應(yīng)對各種壓力，其中大多數(shù)和DNA損傷有關(guān)。衰老最初被認(rèn)為是一種機(jī)制，由于端粒磨損，限制了人類成纖維細(xì)胞體外增殖，從而觸發(fā)了以DNA損傷為信號的細(xì)胞周期阻滯。衰老可能是作為一種促進(jìn)胚胎發(fā)生、再生（例如傷口愈合）和防止細(xì)胞過度增殖從而防止癌癥的機(jī)制而進(jìn)化的。然而，衰老細(xì)胞有著與衰老相關(guān)的分泌表型，分泌許多促炎細(xì)胞因子、蛋白酶、生長和血管生成因子，這些因子可以破壞微環(huán)境，損害組織結(jié)構(gòu)和功能，從而促進(jìn)局部和全身衰老相關(guān)的病理并促進(jìn)癌癥。促炎介質(zhì)可促進(jìn)無菌性炎癥（在本文中稱為炎癥）。對于在體內(nèi)衰老的影響上，在轉(zhuǎn)基因小鼠中清除p16陽性的衰老細(xì)胞增加了平均壽命和健康壽命的各個(gè)方面。senolytic agents（選擇性地消除衰老細(xì)胞的藥劑）在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和骨關(guān)節(jié)炎病變等的應(yīng)用證實(shí)了衰老細(xì)胞促進(jìn)了衰老。

細(xì)胞會(huì)在博萊霉素、阿霉素或順鉑等致衰老化合物的作用下衰老，這些化合物通常會(huì)造成不可修復(fù)的DNA損傷，導(dǎo)致DNA-SCARS。DNA損傷也對致癌基因誘導(dǎo)的衰老有影響，主要體現(xiàn)在致癌基因激活導(dǎo)致的復(fù)制應(yīng)激和隨后的DSBs。包括ATR、ATM和p53在內(nèi)的DDR通路，集中于周期蛋白依賴的激酶抑制劑p16、p21和p27的激活和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的過度磷酸化，引起細(xì)胞周期的退出。細(xì)胞衰老也可能是染色體非整倍體的結(jié)果。

線粒體功能障礙相關(guān)的衰老不是由基因毒素直接引起的，但鑒于上述與線粒體功能障礙的關(guān)聯(lián)，它也可能是由DNA損傷驅(qū)動(dòng)的。因此，細(xì)胞衰老似乎與DDR密切相關(guān)，線粒體功能障礙相關(guān)的衰老也可能與DNA損傷間接相關(guān)。

干細(xì)胞衰竭

體細(xì)胞干細(xì)胞衰竭導(dǎo)致干細(xì)胞數(shù)量下降及功能下降。不同類型的干細(xì)胞有著不同的DDR機(jī)制，例如靜息造血干細(xì)胞（HSCs）和毛囊干細(xì)胞使用快速、低保真度的非同源端連接，而循環(huán)造血干細(xì)胞、腸道干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞更傾向于更精確的同源重組。相反，無法修復(fù)的損傷會(huì)促使黑素細(xì)胞干細(xì)胞和老化的毛囊干細(xì)胞過早分化，從而消耗干細(xì)胞庫。在人類和小鼠造血干細(xì)胞以及肌肉、腸道、間充質(zhì)、神經(jīng)、皮膚和生殖干細(xì)胞中觀察到DNA損傷的積累。各種DNA修復(fù)缺陷會(huì)引發(fā)干細(xì)胞衰竭，在類早衰體Ercc1 DNA修復(fù)突變小鼠中，肌肉形成衛(wèi)星細(xì)胞不能遵循正常的增殖和分化程序，第三代端粒酶缺陷小鼠突變體在造血系統(tǒng)、腸道、皮膚和睪丸中顯示干細(xì)胞不足。

DNA損傷的潛在影響在造血干細(xì)胞中已經(jīng)有了詳細(xì)的報(bào)道。在衰老過程中，造血干細(xì)胞數(shù)量增加，但多能性下降，向髓系傾斜。復(fù)制應(yīng)激可能導(dǎo)致了老化造血干細(xì)胞的DNA損傷增加，與大多數(shù)成體干細(xì)胞一樣，造血干細(xì)胞主要處于靜止?fàn)顟B(tài)，這為內(nèi)源性基因毒性應(yīng)激（如代謝ROS）提供了一定的保護(hù)。然而，這種延長的靜止?fàn)顟B(tài)使這些細(xì)胞易受DNA損傷積累的影響，它們使用易出錯(cuò)的非同源末端連接增加了突變。DNA修復(fù)缺陷限制了衰老和早衰小鼠的HSC功能。因此隨機(jī)DNA損傷隨時(shí)間積累嚴(yán)重阻礙了干細(xì)胞的功能，使人類HSC衰老過程中突變增加，造成功能特性的損壞，并促進(jìn)了積極選擇的體細(xì)胞突變的克隆擴(kuò)展，導(dǎo)致克隆多樣性的喪失，增加了致癌轉(zhuǎn)化的潛力。此外，在各種類型的細(xì)胞中確實(shí)觀察到了年齡依賴性的體細(xì)胞突變積累，例如人類的衛(wèi)星細(xì)胞平均每年增加13個(gè)體細(xì)胞突變。

非細(xì)胞自主DDR還會(huì)破壞干細(xì)胞生態(tài)位，促進(jìn)干細(xì)胞衰竭。端粒維持功能失調(diào)或SIRT6缺失會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的生態(tài)位依賴缺陷。Notch信號通過MDM2抑制調(diào)控肌肉干細(xì)胞中p53的水平。隨著年齡的增長，生態(tài)位維持的減少會(huì)促使這些細(xì)胞通過激活的有絲分裂障礙而死亡。在線蟲中，體細(xì)胞生態(tài)位細(xì)胞也可通過FGF樣信號調(diào)節(jié)生殖干細(xì)胞中的DDR，同樣在小鼠毛囊干細(xì)胞中也觀察到類似的p53介導(dǎo)的DDR生態(tài)位調(diào)節(jié)。

因此，通過凋亡、過早分化、細(xì)胞靜態(tài)DNA損傷檢查點(diǎn)信號、突變積累和影響干細(xì)胞龕的細(xì)胞間通訊中DNA損傷驅(qū)動(dòng)的改變，DNA損傷積累越發(fā)被認(rèn)為是衰老過程中干細(xì)胞衰竭的驅(qū)動(dòng)因素。

DNA損傷通過內(nèi)分泌信號、炎癥反應(yīng)和代謝改變系統(tǒng)地影響機(jī)體。

信號機(jī)制影響衰老表型

自從發(fā)現(xiàn)線蟲的胰島素樣信號（ILS）突變可以延長壽命以來，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在衰老中的重要性就變得顯而易見。因此，一些信號系統(tǒng)已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)包括酵母菌和哺乳動(dòng)物在內(nèi)的多種物種的壽命。諸如熱量限制之類的干預(yù)措施，至少在一定程度上通過抑制信號級聯(lián)（如ILS）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）途徑來發(fā)揮它們延緩衰老的作用。相反，炎癥信號被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)一系列與年齡相關(guān)的疾病。

DDR是一種有力的炎癥反應(yīng)激活劑。這在紫外線誘導(dǎo)的皮膚DNA損傷的反應(yīng)中很明顯，炎癥被從皮膚遷移到淋巴結(jié)激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的朗格漢斯細(xì)胞觸發(fā)的全身免疫抑制所抵消。DNA損傷誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞具有復(fù)雜的非細(xì)胞自主效應(yīng)，而這也是衰老細(xì)胞降解法旨在抑制的。DNA損傷觸發(fā)固有免疫反應(yīng)，在線蟲體內(nèi)調(diào)節(jié)全身應(yīng)激信號。在DNA修復(fù)缺陷的早衰小鼠中也觀察到炎癥反應(yīng)。同時(shí)，這些小鼠降低了生長激素（包括ILS）、促甲狀腺素和催乳素軸作為一種抵抗衰老反應(yīng)，類似于熱量限制和IGF-1R突變小鼠和長壽侏儒突變小鼠的作用。未修復(fù)的轉(zhuǎn)錄阻斷損傷抑制小鼠和人類細(xì)胞中的IGF-1信號，導(dǎo)致應(yīng)激抵抗作用增強(qiáng)。在秀麗隱桿線蟲中，通過激活FOXO轉(zhuǎn)錄因子DAF-16， ILS的衰減增強(qiáng)了DNA損傷積累后的組織維護(hù)效果。DNA損傷引發(fā)的反應(yīng)和延緩衰老的干預(yù)措施之間矛盾的相似性表明，系統(tǒng)性DDR觸發(fā)了一種生存響應(yīng)，以抵消DNA損傷的有害后果。

因此，DDR通過影響衰老過程的炎癥和內(nèi)分泌信號成分，對與年齡相關(guān)的局部和全身通訊機(jī)制的改變發(fā)揮多重作用。

延緩衰老干預(yù)措施影響基因組穩(wěn)定性

營養(yǎng)干預(yù)影響整個(gè)動(dòng)物的衰老和壽命。最初在20世紀(jì)30年代，通過老鼠身上觀察到，熱量限制是最有效的促進(jìn)健康和壽命的普遍干預(yù)措施，在從酵母到哺乳動(dòng)物的各種物種中皆是如此。人們認(rèn)為，熱量限制通過特定的營養(yǎng)感應(yīng)途徑發(fā)揮其延長壽命的作用，包括ILS、Sirtuins和AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）調(diào)控的mTOR途徑。除了上述討論的DNA修復(fù)缺陷早衰小鼠和蠕蟲的ILS衰減外，DDR激酶ATM在DNA損傷后磷酸化了ILS - mTOR通路中的幾個(gè)關(guān)鍵蛋白。

在DNA修復(fù)突變小鼠中，熱量限制可以顯著延緩過早衰老，這可能是通過降低ROS和其他活性化合物的水平，從而降低DNA損傷水平來實(shí)現(xiàn)的。營養(yǎng)感知途徑中促進(jìn)長壽的變化也可以刺激DNA自我修復(fù)，這表明，在正常衰老過程中觀察到的一些健康益處可能是由于改善了基因組維護(hù)效果。在體內(nèi)，雷帕霉素抑制mTOR可以延長壽命，增加DNA修復(fù)蛋白O⁶ -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的水平?？防锵拗埔矔?huì)激活SIRT1和AMPK，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)和作為表觀遺傳調(diào)節(jié)因素的信號傳遞以及增加NER能力。蛋白激酶AKT是多種營養(yǎng)敏感通路的中樞正調(diào)控因子，負(fù)調(diào)控DNA修復(fù)并抑制關(guān)鍵的DDR因子，包括CHK1、TOPBP1和p53。FOXO3A被ILS的減少激活，促進(jìn)TIP60與ATM的結(jié)合，優(yōu)化DNA損傷后ATM的激活。

綜上所述，大量的證據(jù)表明，DNA損傷通過阻礙ILS、sirtuins、AMPK和mTOR——這些參與調(diào)節(jié)模式生物壽命和調(diào)控?zé)崃肯拗蒲泳徦ダ献饔玫年P(guān)鍵通路，來影響關(guān)鍵的信號機(jī)制發(fā)揮作用。

因此，DNA損傷會(huì)影響到衰老表型的所有主要方面。一些由DNA損傷引起的生理變化反過來增加基因組的不穩(wěn)定性，從而放大衰老過程中穩(wěn)態(tài)的惡化。DNA損傷和衰老之間強(qiáng)大的機(jī)制聯(lián)系，以及DNA作為所有細(xì)胞功能的主要模板，表明DNA損傷是導(dǎo)致衰老的主要原因之一。然而，至少有三個(gè)重要的論點(diǎn)反對這一主張。

首先，如果DNA損傷是衰老過程的核心，那么改善DNA修復(fù)效果有望延長壽命——然而，幾乎沒有證據(jù)支持這一預(yù)設(shè)。DNA損傷包括許多不同的化學(xué)改變，其修復(fù)依賴于至少七個(gè)核心多酶途徑和更多包含數(shù)百個(gè)基因的輔助過程的微妙平衡活動(dòng)，其中許多有額外的作用。因此，DNA的壽命修復(fù)功能一般不能通過簡單地上調(diào)一個(gè)或幾個(gè)基因的活性來改善。長壽物種的DNA修復(fù)已經(jīng)在特定的選擇條件下進(jìn)化了數(shù)百萬年，主要是由環(huán)境基因有害因子驅(qū)動(dòng)的，如高通量的紫外線輻射或天然化合物。此外，除了DNA修復(fù)，細(xì)胞系統(tǒng)影響DNA損傷的產(chǎn)生和結(jié)果，如代謝、抗氧化防御、細(xì)胞死亡，衰老和突變對此也有作用。

第二，對動(dòng)物或人類組織中自發(fā)DNA損傷的可靠量化在技術(shù)上是極其困難的，這限制了證明與年齡相關(guān)損害細(xì)胞功能的損傷增加水平和解釋與年齡相關(guān)的病理的努力（Box 2）。然而，DNA突變，作為一種DNA錯(cuò)誤修復(fù)的結(jié)果，能夠被準(zhǔn)確確定并已被證明在在人類和小鼠體內(nèi)以組織特異方式隨著年齡的增長而積累。盡管如此，雖然突變累積無疑會(huì)導(dǎo)致癌癥，并可能隨著年齡的增長而增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但尚不清楚它們的頻率是否高到足以解釋組織功能的喪失和隨著年齡增長而增加的疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，除了引起突變，積累的DNA損傷還會(huì)干擾基因的表達(dá)和復(fù)制，導(dǎo)致復(fù)制和轉(zhuǎn)錄應(yīng)激、衰老、功能下降和細(xì)胞死亡，這些都是衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素（圖1）。

第三，也是最近反對以DNA損傷為中心的衰老理論的論點(diǎn)是，在與衰老相關(guān)的疾病或極端長壽的全基因組關(guān)聯(lián)研究中出現(xiàn)了少量的DNA修復(fù)基因。然而，由于衰老和長壽的遺傳復(fù)雜性，在一些的研究中發(fā)現(xiàn)常見變異的遺傳關(guān)聯(lián)不太可能。極端長壽是罕見的，個(gè)別與年齡相關(guān)的疾病通常涉及與全身性衰老未必相關(guān)的基因，如脂蛋白基因。盡管如此，一項(xiàng)對五大類年齡相關(guān)性疾病的400多項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行的薈萃分析確實(shí)確定了基因組維持途徑，而且基因組維持也是與自然更年期年齡相關(guān)的首要通路。自然更年期的年齡與各種各樣的衰老病理密切相關(guān)，包括心血管疾病、2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥以及壽命。這些發(fā)現(xiàn)與人類和小鼠的觀察結(jié)果一致，即絕大多數(shù)罕見的遺傳早衰綜合征，即多種真正與衰老相關(guān)在生命早期發(fā)展的疾病，是由DNA修復(fù)基因突變引起的 （Box 1）。

因此，鑒于DNA修復(fù)過程的絕對復(fù)雜性，以及大量的證據(jù)表明只有DNA修復(fù)功能障礙，而不是蛋白質(zhì)平衡、抗氧化防御、免疫反應(yīng)或任何其他生理防御系統(tǒng)，與全身性早衰有關(guān)，盡管這3個(gè)反對DNA損傷在衰老中發(fā)揮主要作用的爭論不是完全無效的，但是它們不具說服力?？偟膩碚f，證據(jù)表明DNA損傷最有可能是衰老的分子驅(qū)動(dòng)因素。DNA損傷和DDR導(dǎo)致廣泛的細(xì)胞和生理終點(diǎn)，可以解釋從功能衰退到炎癥和癌癥的整個(gè)衰老表型圖譜（圖2）。這種理解并不新鮮:自20世紀(jì)40年代以來，人們就知道嚙齒類動(dòng)物暴露在輻射下會(huì)表現(xiàn)出多種過早衰老的癥狀，而DNA損傷是衰老主要原因的假設(shè)首次提出是在20世紀(jì)60年代。最近，以DNA為靶點(diǎn)的癌癥化療和放療會(huì)導(dǎo)致長期加速的多器官衰老，這些概念強(qiáng)調(diào)了過去觀察結(jié)果的有效性。 

自生命起源以來，DNA損傷可能就是衰老的主要原因。當(dāng)DNA成為遺傳物質(zhì)時(shí)，它已經(jīng)比RNA（遺傳信息的最初載體）穩(wěn)定得多。隨著DNA模板長度增加，復(fù)制忠實(shí)性和修復(fù)功能愈加重要。它們甚至在生命的早期進(jìn)化階段，以及衰老相關(guān)穩(wěn)態(tài)失衡前，就已是抵抗核酸內(nèi)在不穩(wěn)定性的先決條件。

內(nèi)源性和外源性DNA損傷隨時(shí)間積累，逐步阻礙細(xì)胞功能，增加對促進(jìn)衰老的慢性誘發(fā)物的易感性。因此，旨在減輕衰老相關(guān)疾病的干預(yù)措施應(yīng)以減少DNA損傷和增強(qiáng)DNA修復(fù)來恢復(fù)基因組完整性為目標(biāo)。減少外源性DNA損傷，例如通過紫外線防護(hù)和避免吸煙，已經(jīng)被證明可以降低與衰老有關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)。飲食干預(yù)可能能夠控制一些內(nèi)源性的DNA損傷，但大多數(shù)自發(fā)損傷仍然不可避免。由于修復(fù)機(jī)制的復(fù)雜性，增強(qiáng)DNA修復(fù)一直是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。高度損傷特異性光解修復(fù)酶是例外，這種酶在許多物種中都有活性，但在哺乳動(dòng)物中沒有。這種酶的異位表達(dá)確實(shí)足以防止小鼠紫外線誘導(dǎo)的癌變。然而，未來需要更復(fù)雜的修復(fù)系統(tǒng)來修復(fù)廣泛的DNA損傷。影響多種DNA修復(fù)系統(tǒng)的DNA修復(fù)主要調(diào)控因子至今仍是未知的，但可能在未來被發(fā)現(xiàn)。利用模式生物進(jìn)行基因篩選可能適用于研究這種增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性的機(jī)制。

DNA損傷是衰老的主要誘因，而DNA修復(fù)是衰老的主要決定因素，并且DNA修復(fù)缺陷可以加速多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)展。基于此，人們在揭示DNA損傷與衰老過程各個(gè)方面之間的機(jī)制聯(lián)系中已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展。進(jìn)一步探索DNA損傷對導(dǎo)致衰老病理的主要過程的影響機(jī)制，為更深入地解釋衰老過程，同時(shí)應(yīng)對與衰老相關(guān)的疾病開辟了前景。

責(zé)編：王俏然

排版：陸小炮