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Science子刊：低劑量放射性核素靶向治療，讓冷腫瘤變熱，提高免疫療法響應(yīng)

昵稱32772025 >《待分類》

2021.07.21

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法，通過(guò)加強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)從而對(duì)抗癌癥，徹底改變了癌癥治療現(xiàn)狀。但是，一些患者對(duì)當(dāng)前的免疫療法產(chǎn)生抗藥性，而另一些患者則患有以免疫學(xué)“冷腫瘤”為特征的癌癥，這些腫瘤逃避或抑制了患者對(duì)癌細(xì)胞免疫反應(yīng)。

熱腫瘤：腫瘤組織附近已經(jīng)聚集了不少免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞已經(jīng)在這里跟癌細(xì)胞發(fā)生過(guò)殊死搏斗，然而，道高一尺魔高一丈，癌細(xì)胞占據(jù)了上風(fēng)，但是，勝負(fù)仍未塵埃落定，戰(zhàn)場(chǎng)依然“火熱”。

冷腫瘤：與熱腫瘤相對(duì)，腫瘤組織中沒(méi)有或者只有很少的免疫細(xì)胞，這里免疫細(xì)胞未曾與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗過(guò)，戰(zhàn)場(chǎng)甚至沒(méi)能點(diǎn)燃。

在冷腫瘤情況下，腫瘤學(xué)家開發(fā)了外放射治療（EBRT）。進(jìn)行EBRT的患者會(huì)被放置在經(jīng)過(guò)精心校準(zhǔn)的機(jī)器中，輻射束直接對(duì)準(zhǔn)腫瘤區(qū)域。EBRT可以幫助將“冷腫瘤”或抗性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，使其對(duì)免疫療法敏感。

對(duì)于癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散到身體其他部位的患者，EBRT通常無(wú)法照射到所有腫瘤部位，因?yàn)檫h(yuǎn)處的腫瘤可能太小、太多且彌散，以至于患者無(wú)法耐受如此多的輻射。在這些情況下，放射性核素靶向治療（TRT）可能是一種選擇。這種治療方法使用一種放射性元素，該元素與癌癥靶向分子相連，并通過(guò)靜脈輸注給藥，將輻射直接傳遞給癌細(xì)胞。然而，隨機(jī)臨床試驗(yàn)尚未證明這種治療方法是否能增加轉(zhuǎn)移性腫瘤中免疫檢查點(diǎn)抑制劑的全身反應(yīng)。

2021年7月14日，來(lái)自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：Low-dose targeted radionuclide therapy renders immunologically cold tumors responsive to immune checkpoint blockade 的研究論文，該論文也是當(dāng)期封面論文。

不同于傳統(tǒng)觀念認(rèn)為的那樣，需要超大劑量的輻射才能殺死癌細(xì)胞。該研究低劑量放射性核素靶向治療與免疫檢查點(diǎn)療法相結(jié)合，成功觸發(fā)了免疫系統(tǒng)來(lái)殺死癌細(xì)胞，根除了小鼠轉(zhuǎn)移性癌。該方法在犬實(shí)驗(yàn)中被證明十分安全，未來(lái)有可能應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。

首先，研究團(tuán)隊(duì)在靜脈注射86Y-NM600（一種治療性TRT，能夠螯合放射性金屬，并將其傳送到腫瘤，用于診斷成像或放射治療）后3、24、48小時(shí)，使用PET/CT成像評(píng)估了三中小鼠腫瘤和正常組織中NM600的攝取。他們發(fā)現(xiàn)，與其他正常組織相比，腫瘤中攝取和滯留量隨時(shí)間增加。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)使用小劑量90Y-NM600聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)療法評(píng)估抗腫瘤功能。與單獨(dú)使用90Y-NM600或抗CTLA-4相比，小劑量90Y-NM600聯(lián)合抗CTLA-4治療后抗腫瘤反應(yīng)顯著改善，生存期增加。當(dāng)聯(lián)合了雙抗（抗CTLA-4和抗PD-L1）后，腫瘤小鼠出現(xiàn)了完全且持久的無(wú)腫瘤期。

雖然EBRT可以將低劑量的輻射安全地傳送到大范圍或全身，但這會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)淋巴細(xì)胞衰竭和系統(tǒng)免疫抑制，從而阻礙抗腫瘤免疫的發(fā)展。因此，研究團(tuán)隊(duì)比較了通過(guò)靶向EBRT、全鼠EBRT或系統(tǒng)遞送90Y-NM600對(duì)腫瘤的治療效果。結(jié)果提示，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的低劑量腫瘤靶向EBRT或系統(tǒng)遞送90Y-NM600顯著增強(qiáng)了腫瘤應(yīng)答，這種反應(yīng)依賴于T細(xì)胞，表明腫瘤對(duì)90Y-NM600 ICI的反應(yīng)是輻射和T細(xì)胞依賴性的。

由于大型動(dòng)物更接近于聯(lián)合方法在人類臨床轉(zhuǎn)化時(shí)所處的環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)在患有廣泛的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤犬只身上測(cè)試了90Y-NM600治療腫瘤的可行性和安全性。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室檢測(cè)中沒(méi)有觀察到有臨床意義的變化，包括堿性磷酸酶值和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，表明這種低劑量輻射聯(lián)合ICI療法具有一定的安全性。

總的來(lái)說(shuō)，該研究開發(fā)了一種使用90Y-NM600將低劑量輻射安全遞送到實(shí)體腫瘤和任何潛在轉(zhuǎn)移性腫瘤中的方法。這種方法可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，從而促進(jìn)“冷腫瘤”對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)答，延長(zhǎng)總生存期，未來(lái)非常有希望應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。

論文鏈接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/602/eabb3631

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