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《柳葉刀-腫瘤學(xué)》:人體內(nèi)的微生物組,對(duì)癌癥的發(fā)生和治療有哪些影響?

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

人體微生物組與我們共同進(jìn)化、共同生存,也與我們的健康有著復(fù)雜聯(lián)系。比如我們常說(shuō)的腸道菌群,其多樣性和構(gòu)成情況,對(duì)每個(gè)人來(lái)說(shuō)都是獨(dú)特的健康相關(guān)特征。而放眼消化道以外,人體不同組織內(nèi)的微生物與癌癥的關(guān)聯(lián),近年來(lái)也得到了更多探索。《柳葉刀-腫瘤學(xué)》7月刊上的一篇文章就針對(duì)這個(gè)有趣的主題,簡(jiǎn)要盤(pán)點(diǎn)了當(dāng)前研究進(jìn)展。

截圖來(lái)源:Lancet Oncology


預(yù)測(cè)免疫療法的療效


隨著免疫療法,尤其是抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法如火如荼的發(fā)展,人們也觀(guān)察到一個(gè)現(xiàn)象:這些創(chuàng)新療法為癌癥治療帶來(lái)了變革,但只有部分患者對(duì)免疫療法有反應(yīng)。為了識(shí)別有潛力從中獲益的患者,對(duì)生物標(biāo)志物的探索發(fā)現(xiàn),腸道微生物是潛在線(xiàn)索之一。

越來(lái)越多研究數(shù)據(jù)顯示,患者的腸道微生物組特征與接受免疫療法后的療效反應(yīng)或毒副作用反應(yīng)相關(guān)。2018年,“腸道菌群與癌癥”曾榮登《科學(xué)》(Science)封面。

其中的一項(xiàng)研究來(lái)自MD安德森癌癥中心團(tuán)隊(duì),在接受抗PD-1免疫療法的黑色素瘤患者中,對(duì)治療有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者在腸道微生物組的多樣性和構(gòu)成上有著顯著差異。有反應(yīng)者的糞便微生物組樣本中,Ruminococcaceae科細(xì)菌的豐度更高、體內(nèi)的合成代謝通路更為豐富,系統(tǒng)免疫力與抗腫瘤免疫力也更強(qiáng)。

更值得關(guān)注的是,腸道微生物組與治療反應(yīng)的這種關(guān)聯(lián)是有望被調(diào)節(jié)的。MD安德森癌癥中心團(tuán)隊(duì)在2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上帶來(lái)的另一項(xiàng)研究也顯示,通過(guò)對(duì)腸道菌群的影響,日常飲食也可能會(huì)影響抗PD-1療法的效果。而服用益生菌補(bǔ)充劑或使用抗生素的患者,其腸道微生物組多樣性則比較差,尤其是益生菌可能會(huì)間接影響治療效果。

不過(guò),現(xiàn)有研究對(duì)腸道菌群的DNA測(cè)序大多限于“屬”的水平,限制了進(jìn)一步探索特定細(xì)菌菌株與患者對(duì)免疫治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。為了提供在分類(lèi)學(xué)上更為精細(xì)的數(shù)據(jù),英國(guó)Microbiotica公司、英國(guó)癌癥研究中心和劍橋大學(xué)醫(yī)院NHS信托基金會(huì)在今年6月啟動(dòng)合作,計(jì)劃通過(guò)兩項(xiàng)大型試驗(yàn)開(kāi)展癌癥微生物組研究,旨在鑒定出有益免疫療法效果的微生物組并開(kāi)發(fā)微生物組療法作為伴隨治療。其中一項(xiàng)名為MITRE的試驗(yàn)計(jì)劃在英國(guó)招募1800名黑色素瘤、肺癌和腎癌患者。



對(duì)常見(jiàn)化療的效果可能有影響


除了免疫療法,新興證據(jù)表明,患者對(duì)傳統(tǒng)化療的反應(yīng)也可能受到腸道菌群和飲食相互作用的調(diào)節(jié)。

今年5月發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,在線(xiàn)蟲(chóng)中,飲食成分胸苷和絲氨酸可以通過(guò)微生物代謝機(jī)制而增強(qiáng)氟尿嘧啶類(lèi)藥物的毒性反應(yīng)。其中,大腸桿菌對(duì)葉酸的代謝是影響藥物毒性的關(guān)鍵因素。在消化道癌癥的治療中,氟尿嘧啶是化療方案的主要組成。

雖然相較于哺乳動(dòng)物實(shí)驗(yàn),線(xiàn)蟲(chóng)是比較簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,但所觀(guān)察到的微生物、飲食和宿主與治療藥物之間的這種相互作用,提示了實(shí)際在人類(lèi)患者中,微生物組參與的療效影響可能更為復(fù)雜。 

腫瘤中也有微生物生長(zhǎng)


同時(shí),科學(xué)家們也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到,同樣生長(zhǎng)在人體內(nèi)的腫瘤,本身也可能是微生物的宿主。

以色列魏茲曼科學(xué)研究院(Weizmann Institute of Science)團(tuán)隊(duì)前不久在《科學(xué)》(Science)發(fā)表的研究,對(duì)7種癌癥共1526份人類(lèi)腫瘤或臨近組織樣本的微生物組進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn),每種腫瘤類(lèi)型的樣本都有獨(dú)特的微生物組構(gòu)成,其中乳腺癌中的微生物組成尤為豐富,每個(gè)乳腺腫瘤樣本平均有16.4種細(xì)菌,而其他6種腫瘤單個(gè)樣本中細(xì)菌則少于9種。研究團(tuán)隊(duì)觀(guān)察到,這些細(xì)菌大多存在于細(xì)胞內(nèi)部,包括癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞。

更有意思的是,這些細(xì)菌或其潛在功能,與腫瘤類(lèi)型、患者吸煙狀況以及對(duì)免疫療法的反應(yīng)都有所關(guān)聯(lián)。比如,在任何特定類(lèi)型腫瘤中,單個(gè)腫瘤樣本中的菌群有著驚人的相似性。再比如,與非吸煙者相比,吸煙者的非小細(xì)胞肺癌組織樣本似乎富含能夠降解卷煙化學(xué)物質(zhì)的細(xì)菌。

對(duì)此,澳大利亞Olivia Newton-John癌癥研究所Andreas Behren博士認(rèn)為,“這項(xiàng)研究證明了,關(guān)于細(xì)菌在腫瘤中的潛在作用,以及細(xì)菌如何影響腫瘤微環(huán)境,我們?nèi)杂性S多有待了解。這項(xiàng)研究也啟發(fā)了我們探索先天免疫與癌癥免疫的關(guān)聯(lián)。



將微生物組作為改善人類(lèi)健康的治療手段,是諸多研究期待解決的問(wèn)題之一。從感染、炎癥性疾病乃至肥胖等代謝性疾病,已經(jīng)有了一些初步探索的成果。期待在癌癥領(lǐng)域,在這些洞見(jiàn)的推動(dòng)下,微生物組的功能也能得到更深入的理解,早日為癌癥診療帶來(lái)全新策略。

參考資料(可上下滑動(dòng)查看)

[1] Ashray Gunjur. (2020). Cancer and the microbiome. The Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30351-X

[2] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. (2018). Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, DOI: 10.1126/science.aan4236

[3] Microbiotica, Cancer Research UK and Cambridge University Hospitals collaborate in landmark cancer microbiome study. Retrieved July 21, 2020, from http://commercial.cancerresearchuk.org/microbiotica-cancer-research-uk-and-cambridge-university-hospitals-collaborate-landmark-cancer

[4] Ke W, Saba JA, Yao CH, et al. (2020). Dietary serine-microbiota interaction enhances chemotherapeutic toxicity without altering drug conversion. Nat Commun, DOI: 10.1038/s41467-020-16220-w

[5] Nejman D, Livyatan I, Fuks G, et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science, DOI: 10.1126/science.aay9189

注:本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進(jìn)展,不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo),請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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