轉(zhuǎn)載請注明：解螺旋·臨床醫(yī)生科研成長平臺
過去幾十年來，科學(xué)家已經(jīng)通過研究證明腸道細(xì)菌可能會導(dǎo)致幾十種疾病或癌癥，比如胃腸消化系統(tǒng)疾病，肥胖癥，甚至是抑郁癥。與此同時(shí)，腸道微生物對于癌癥治療的影響作用研究也算是后起之秀。有研究表明，甚至新型的免疫療法抑制劑 PD1療法，也可能受腸道菌群影響。
一些對腸道菌群療法的支持者表示，這項(xiàng)研究可能會顛覆癌癥治療。但也有一些人擔(dān)心，將腸道菌群療法投入實(shí)際治療還為時(shí)過早。哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的流行病學(xué)家William Hanage稱：“這個(gè)概念很有趣，但是只有真正的治療效果才是擲地有聲的?！?/span>
對小鼠和人類的初步研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌能夠影響這些藥物的反應(yīng)。隨后，科學(xué)家們開始嘗試破譯相關(guān)的機(jī)制，他們正在開展一些臨床試驗(yàn)，以測試腸道菌群是否可以被操縱用來改善治療效果。
Bertrand Routy是法國Gustave Roussy腫瘤醫(yī)院附近的的一位博士生，他每天到醫(yī)院收集正在接受治療的癌癥患者的糞便樣本。那里的醫(yī)生無情取笑他，還給他取外號“便便先生”。而事實(shí)上，Routy正與一些腫瘤學(xué)家一起研究這些樣本，探求腸道菌群與癌癥治療的相互作用，以及如何利用這些作用改善治療過程。
直到2015年，Routy的腸道細(xì)菌研究獲得了顯著成果，他們發(fā)現(xiàn)某些腸道細(xì)菌似乎可以提高人們對癌癥的治療效果，并一舉成名。研究中心的醫(yī)生馬上都傻眼了，立刻開始爭相分析患者的糞便樣本，來預(yù)測哪位患者更可能對抗癌藥物產(chǎn)生更大的反應(yīng)。目前已就職于加拿大蒙特利爾大學(xué)健康中心的Routy對此評論道：“哈哈，現(xiàn)在知道腸道微生物臨床研究的厲害了吧?！?/span>
其實(shí)，研究人員一直在探索腸道細(xì)菌和癌癥之間的聯(lián)系。上世紀(jì)90年代，科學(xué)家們在首次將幽門螺旋桿菌與胃癌聯(lián)系起來。從那時(shí)起，我們就已經(jīng)知道有些細(xì)菌與癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展緊密相連。有些細(xì)菌會激活炎癥反應(yīng)，破壞保護(hù)身體免受外來入侵的黏液層，從而創(chuàng)造一個(gè)利于腫瘤生長的環(huán)境。另外，它們還能通過使細(xì)胞抵抗抗癌藥物來增強(qiáng)癌癥細(xì)胞的生存能力。
另一方面，腸道細(xì)菌也可以幫助對抗腫瘤。2013年，由法國Gustave Roussy的Laurence Zitvogel和免疫學(xué)家Romina Goldszmid和美國國家癌癥研究所的Giorgio Trinchieri領(lǐng)導(dǎo)的一組研究表明，一些癌癥治療依賴于腸道微生物群激活免疫系統(tǒng)。
Zitvogel的研究小組發(fā)現(xiàn)，化療藥物環(huán)磷酰胺會破壞腸線的黏液層，使一些腸道細(xì)菌進(jìn)入淋巴結(jié)和脾臟，在那里激活特定的免疫細(xì)胞。對于沒有腸道微生物或抗生素的老鼠來說，這種藥物在很大程度上失去了抗癌作用。
發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)后，Zitvogel決定探究腸道內(nèi)的細(xì)菌是否會影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。這些藥物通常是細(xì)胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗體，可以釋放人體的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞，可用于治療多種類型的癌癥。但這種療法只對20-40%的患者有效。
2015年，Zitvogel和她的研究小組發(fā)現(xiàn)，沒有腸道菌群的小鼠對其中一種藥物沒有反應(yīng)，而帶有擬桿菌的小鼠的反應(yīng)比沒有擬桿菌的小鼠要好。
這個(gè)結(jié)果一經(jīng)傳出，就引起了廣泛注意。芝加哥大學(xué)的癌癥臨床醫(yī)生Thomas Gajewski報(bào)告說明，雙歧桿菌屬微生物增強(qiáng)了小鼠對癌癥免疫治療的療效。這些腸道細(xì)菌通過提高某些免疫細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)能力來對抗腫瘤。
Wargo在2014年的一次會議上看到了這個(gè)成果，立即開始收集在她機(jī)構(gòu)內(nèi)接受免疫治療的皮膚癌患者的糞便樣本。2017年，Wargo，Gajewski和Zitvogel聯(lián)合發(fā)表了一篇論文，將人們對特定種類腸道細(xì)菌的積極免疫治療反應(yīng)聯(lián)系起來。他們也利用了Routy從前收集的糞便樣本分析得出，在沒有相關(guān)感染的情況下服用抗生素的人往往對免疫療法反應(yīng)不佳。
為了進(jìn)一步探求腸道菌群和免疫治療的關(guān)系，研究人員將人類的腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到患有類似癌癥的小鼠的腸道中。與對照組進(jìn)行比對后發(fā)現(xiàn)，獲得有效腸道細(xì)菌的小鼠的腫瘤比較小。波士頓兒童醫(yī)院的微生物學(xué)家Neeraj Surana評論說：“這無疑為微生物療法明確應(yīng)用開辟了可能性！”
研究人員也積極探索如何將此療法投入現(xiàn)實(shí)。美國匹茲堡大學(xué)的免疫學(xué)家Hassane Zarour與默克公司合作，收集那些對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有積極應(yīng)答的患者的糞便細(xì)菌，并將其轉(zhuǎn)移到無應(yīng)答者的腸道中，這一過程稱為糞便微生物組移植。
Wargo計(jì)劃進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)，并想要通過實(shí)驗(yàn)論證，能否通過糞便微生物移植重塑那些無應(yīng)答者的腸道菌群，從而達(dá)到同樣的療效。
不僅限于癌癥治療，微生物移植也正在成為一些非癌癥疾病的主流療法。2018年2月，美國傳染病協(xié)會建議醫(yī)生們使用微生物移植來治療對其它療法沒有應(yīng)答的梭狀芽胞桿菌引起的腸道感染。
但微生物移植也有缺點(diǎn)，可能會增加患者感染致病微生物的風(fēng)險(xiǎn)，因此研究人員必須謹(jǐn)慎選擇捐獻(xiàn)者和篩選糞便材料，然后再將其轉(zhuǎn)移給接受者。為避免此風(fēng)險(xiǎn)，Wargo正積極測試研究一種含有從應(yīng)答病人的糞便中提純出來的芽孢菌的藥丸。
雖然目前尚不清楚微生物如何與免疫療法相互作用，但我們基本贊同，通過調(diào)節(jié)激活免疫系統(tǒng)的容易程度，一些微生物可以通過調(diào)節(jié)身體對腫瘤的反應(yīng)來提高機(jī)體對腫瘤的反應(yīng)。不過這個(gè)機(jī)制仍然有許多謎團(tuán)等待著我們?nèi)ヌ剿?，比如：哪些?xì)菌能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞等等……
Wargo訴諸于臨床試驗(yàn)研究細(xì)菌代謝物，通過在對治療有反應(yīng)的人的糞便和血液中探索，記錄實(shí)驗(yàn)參與者血液和腫瘤中免疫細(xì)胞的數(shù)量，她希望以此找到特定的代謝特征和規(guī)律。
不過，改變一個(gè)人體內(nèi)微生物群的構(gòu)成可能更容易出現(xiàn)其他健康問題。雖然在許多沒有癌癥的人群中，它們是安全有效的，但也發(fā)生過導(dǎo)致體重增加和肥胖的病例。因此有些科學(xué)家認(rèn)為在人類身上測試糞便移植有很多未知風(fēng)險(xiǎn)，被試者可能會產(chǎn)生許多副作用。
Gajewski計(jì)劃研究雙歧桿菌菌株的影響，這些細(xì)菌存在于嬰兒的腸道中，隨著人們的成長，雙歧桿菌的數(shù)量在減少。人類食用雙歧桿菌已經(jīng)有一千年歷史了，對它進(jìn)行研究至少應(yīng)該是安全的。
我們現(xiàn)在還不知道，單一的細(xì)菌是否能幫助患者對抗癌癥，因此對每一種細(xì)菌的研究都將是有重要意義的。在開始臨床試驗(yàn)之前，Wargo，Gajewski和Zitvogel嘗試結(jié)合彼此的結(jié)果，并集中在一組有益的微生物上。
Wargo認(rèn)為應(yīng)該規(guī)范樣本收集方法和分析方法，這樣就能系統(tǒng)地?cái)U(kuò)大微生物研究的范圍。自去年以來，她的小組分析了500多名患有皮膚癌的人的糞便，這些患者分別接受不同的治療。
與此同時(shí)，Zitvogel領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在巴黎總部，分析用兩種聯(lián)合免疫療法治療的患者，以找出腸道細(xì)菌對這種組合的反應(yīng)。他們希望通過協(xié)作研究能解答腸道菌群最終能幫助鑒別哪些患者會對抗癌治療做出反應(yīng)。
另外，樣本收集、數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)方法的不同也可能影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果。研究人員分別研究法國和美國的癌癥患者后發(fā)現(xiàn)，飲食結(jié)構(gòu)的不同也會造成不同影響。因此，在2011年，巴黎法國國家農(nóng)業(yè)研究所的Jo?l Doré提出了國際人體微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(IHMS)，旨在提高微生物組研究中的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。
這些都是微生物研究的常見問題。很多研究結(jié)果都在數(shù)據(jù)上站不住腳，或者越來越冗余復(fù)雜。IHMS項(xiàng)目提出的這些標(biāo)準(zhǔn)可能會促進(jìn)微生物研究的一致性，但是科學(xué)家們也許不愿意完全恪守這些標(biāo)準(zhǔn)。劍橋大學(xué)麻省理工學(xué)院的微生物學(xué)家和癌癥生物學(xué)家的Susan Erdman認(rèn)為，只有在不同環(huán)境中實(shí)驗(yàn)，研究人員才能有更多的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，以標(biāo)準(zhǔn)局限微生物研究可能會適得其反。
腸道微生物從被忽視變成了超級流行的研究，未來，或許會有更多科學(xué)家將加入糞便樣本收集，只有不辜負(fù)每一個(gè)樣本的價(jià)值，才能解開這微生物之謎。
參考文獻(xiàn)：
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05208-8
聯(lián)系客服
