導(dǎo)讀：蔬菜水果富含人體所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，包括糖、維生素、無機(jī)鹽、及植物纖維。除了這些耳熟能詳?shù)臓I養(yǎng)物質(zhì)外，近幾年研究發(fā)現(xiàn)， 蔬菜水果里的小分子RNA—microRNA（miRNA） ， 也可以被人體吸收。這些植物miRNA經(jīng)口服進(jìn)入消化道后，不僅能穩(wěn)定生存下來，還能被機(jī)體吸收進(jìn)入血循環(huán)，從而在不同靶器官發(fā)揮作用。本文將圍繞“植物miRNA的吸收”以及“植物miRNA如何在動物體內(nèi)發(fā)揮作用”兩個問題來介紹這些闖入動物王國的植物miRNA。
（引自2015，Lu Han et al., Frontiers in Plant Science）
撰文丨汪劼 博士（Cell Reseearch編輯部）
miRNA是一類不編碼蛋白質(zhì)的單鏈小分子RNA， 長度為20~24個核苷酸 ，能夠通過序列配對，結(jié)合到靶基因mRNA上，特別是mRNA的3’端非翻譯區(qū)(3’-untranslational region, 3’-UTR)。如果序列完全匹配， 會造成目標(biāo)mRNA被切割，斷裂的mRNA之后會被降解。如果miRNA和目標(biāo)mRNA不完全互補結(jié)合，這將抑制mRNA翻譯成蛋白質(zhì)，而不影響mRNA的穩(wěn)定性。以上也是哺乳動物miRNA作用的兩種主要方式。miRNA本身不具備酶活性，所以它要發(fā)揮作用，需要把一個具有酶活力的蛋白質(zhì)復(fù)合物——RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物(RNA induced silencing complex, RISC) 引到目標(biāo)mRNA上。RISC的核心分子是argonaute (Ago)，對于目標(biāo)mRNA的切割或者翻譯抑制，都是必不可少的(圖 1)。
圖 1 比較動植物miRNA的合成和作用方式。(A) 植物miRNA的合成和作用方式。RNA聚合酶II (RNA polymerase II, Pol Ⅱ)催化生成pri-miRNA，隨后核內(nèi)的核糖核酸酶DCL1實施兩次切割，先后生成具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)pre-miRNA以及miRNA/miRNA* duplex，隨后miRNA/miRNA*的3′末端會被HEN1酶加上甲基化。這一對miRNA會經(jīng)由HSTY1從核內(nèi)被運到胞漿。在這里，一條miRNA和Ago蛋白結(jié)合(不和Ago結(jié)合的miRNA*會被降解)，形成RISC復(fù)合物，通過miRNA-mRNA的序列配對，結(jié)合到高度匹配的目標(biāo)mRNA上，切割mRNA，最終導(dǎo)致mRNA降解。(B) 動物miRNA的合成和作用方式。Pol Ⅱ 催化生成pri-miRNA，pri-miRNA經(jīng)核酸酶Drosha剪切形成70個核苷酸左右的具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的pre-miRNA。輸出蛋白5(exportin 5, Exp5; 動物的Exp5和植物的HSTY1是同源物)能夠?qū)re-miRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運到細(xì)胞漿。細(xì)胞漿內(nèi)的Dicer酶會進(jìn)一步切割pre-miRNA，形成miRNA/miRNA* duplex。和植物中類似，一條miRNA和Ago蛋白結(jié)合，形成RISC復(fù)合物，通過miRNA-mRNA的序列配對，結(jié)合到目標(biāo)mRNA上。很多情況下，序列只是部分匹配，會抑制蛋白質(zhì)翻譯。如果序列高度匹配，會引起mRNA切割以及降解。
一、動植物miRNA的差異
miRNA廣泛存在于動植物各類細(xì)胞。但動植物的miRNA存在很多不同?？偨Y(jié)起來有以下幾點[1]：
(1)編碼miRNA的基因在動植物基因組的位置不同：植物中，編碼miRNA的基因大部分位于編碼蛋白質(zhì)基因之間的區(qū)域(intergenic region)，具備獨立的轉(zhuǎn)錄元件。哺乳動物中，除了上面提到的位置，miRNA基因還存在于內(nèi)含子中，即夾雜在編碼蛋白質(zhì)的基因內(nèi)，這樣就可以“借用”臨近基因的轉(zhuǎn)錄元件。由于定位不同，再加上動植物間基因組序列的差異，動植物miRNA序列大相徑庭，比如很多植物miRNA在動物中并不存在。
(2)動植物miRNA的合成過程中的不同：盡管動植物miRNA的合成都涉及“兩步”切，即從初級轉(zhuǎn)錄物(primary miRNA, pri-miRNA)切割成miRNA前體(pre-miRNA)以及pre-miRNA進(jìn)一步經(jīng)切割形成成熟miRNA，但兩者的合成仍然存在3大主要差異：首先，植物miRNA的合成完全在細(xì)胞核內(nèi)完成，“兩步”切全由核內(nèi)的類Dicer 1(Dicer-like 1, DCL1)完成。而動物miRNA 后半段的合成在胞漿內(nèi)完成。在核內(nèi)完成由Drosha介導(dǎo)的第一切后， pre-miRNA出細(xì)胞核，在胞漿內(nèi)遇到Dicer，完成第二切。 可能是由于第一切用的酶不同 (植物用DCL1，動物用Drosha)，植物miRNA長度多為21個核苷酸，動物miRNA稍許長些，為22~23個核苷酸。合成過程還有個不同是，植物miRNA在完成“兩步”切后，會在3’末端加上甲基化修飾，這樣能預(yù)防被降解。相反，動物miRNA很少有這種修飾(圖 1)。
(3)動植物miRNA作用方式不同：植物miRNA和目標(biāo)mRNA結(jié)合需要兩者高度的序列匹配，一旦結(jié)合，直接降解目標(biāo)mRNA。而許多動物miRNA能作用于部分互補的mRNA區(qū)域，抑制其翻譯成蛋白質(zhì)。所以，動物miRNA在底物選擇上更為靈活，動物miRNA和目標(biāo)mRNA間可以是“一對多”(一個miRNA調(diào)控多個mRNA)或者“多對一”的關(guān)系(一個mRNA可以被多個miRNA調(diào)節(jié))。相反，植物領(lǐng)域，這種關(guān)系往往是“一對一”。所以，動物miRNA得以調(diào)控的靶基因范圍更加廣泛。
由于在合成和作用方式等方面的不同(圖 1)，一直以來，動植物miRNA被當(dāng)做兩個不同國度的產(chǎn)物，它們應(yīng)該局限在各自國度發(fā)揮作用。再加上RNA不穩(wěn)定的特性，很難想象miRNA能有“跨國度”的效應(yīng)。但近幾年這種觀點被打破，人們發(fā)現(xiàn)植物miRNA竟然也可以進(jìn)入動物體內(nèi)行使功能。
二、在動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)植物miRNA
2012年，中國南京大學(xué)的張辰宇教授課題組首次報道了這一驚人發(fā)現(xiàn)。他們利用多種檢測手段證實人和小鼠血液里存在植物miRNA。在這其中，一個名為miR168a的植物miRNA在血液里的豐度特別高。有意思的是，小鼠吃了大米(富含miR168a)后，血液里miR168a水平明顯升高，說明植物miRNA能被腸道吸收進(jìn)入血循環(huán)。這篇文章還揭示，miR168a在動物體內(nèi)能調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響動物的脂類代謝(詳細(xì)討論見后)[2]。這一發(fā)現(xiàn)一經(jīng)報道受到科學(xué)界的大量關(guān)注。多個課題組隨后也進(jìn)行了類似研究，但結(jié)果極富爭議。多個課題組未能在動物血液里檢測到植物miRNA，質(zhì)疑聲一時此起彼伏[3]。
面對質(zhì)疑，張辰宇教授曾發(fā)文給予回應(yīng)。他強(qiáng)調(diào)要成功檢測到這些特殊的植物miRNA，優(yōu)化檢測手段是關(guān)鍵。比如，測序技術(shù)常被用來檢測miRNA。測序前需要先給miRNA連上個接口，這樣就能從一端去讀取序列。但植物miRNA的3′ 末端存在甲基化修飾 (2′-O-methylation；哺乳動物miRNA缺乏此種修飾)，這就像一個帽子，把植物miRNA蓋起來，接口很難連上去，也就檢測不到它們的存在。除了優(yōu)化技術(shù)手段，采用合理的實驗設(shè)計以及實驗對照，也都十分關(guān)鍵[4]。這幾年，多個研究組先后在哺乳動物體內(nèi)檢測到植物miRNA[5-8]，為植物miRNA的這種“跨國旅行”提供了確鑿的證據(jù)。
三、 植物miRNA如何被吸收？
降解RNA的酶在大自然中處處都是，活性也非常強(qiáng)，而且RNA是單鏈分子，不穩(wěn)定，所以RNA非常容易被降解，miRNA亦是如此。所以植物miRNA要完成“跨國旅行”并非易事。那么究竟為何植物miRNA進(jìn)入動物體后不僅沒被降解，反而還被吸收了呢？
植物miRNA通過消化道進(jìn)入體內(nèi)，首先要過的第一關(guān)是胃，那里存在大量的胃酸，通常我們會認(rèn)為這些miRNA的奇妙旅程可能就到此為止了，但事實似乎不是這樣。研究表明植物miRNA可經(jīng)由消化道進(jìn)入體循環(huán)。那么問題來了，植物miRNA是如何抵抗胃酸的侵襲？為了解答這一問題，科學(xué)家曾把動植物的miRNA放在pH 2.0的溶液里(模擬胃酸環(huán)境)，有意思的是植物miRNA的降解速度明顯要比動物miRNA慢[2]。考慮到植物miRNA的3’末端具有甲基化修飾，能幫助其變得更穩(wěn)定，那會不會是甲基化修飾給植物miRNA提供了一把“保護(hù)傘”呢？于是科學(xué)家在體外合成了不帶甲基化修飾的植物miRNA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種miRNA在酸性環(huán)境里很不穩(wěn)定，說明植物miRNA的3’末端甲基化修飾可能幫助植物miRNA抵擋胃酸的侵蝕[2]。
過了胃酸這關(guān)，植物miRNA仍需應(yīng)對動物體內(nèi)大量RNA酶的進(jìn)攻，這又是如何實現(xiàn)的呢？多篇報道證實，植物miRNA在動物體內(nèi)并不是“裸露”的，它們大部分都會被包裹在囊泡里[2,8]。 這些囊泡是由細(xì)胞分泌，具備脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)。這些囊泡里含有特異的蛋白、脂質(zhì)和核酸，是細(xì)胞間進(jìn)行信號傳遞(包括傳遞miRNA)的一個重要載體[9]。那么植物miRNA是在哪里、如何被包進(jìn)這些囊泡的呢？目前推測，植物miRNA進(jìn)入腸道后，會被小腸上皮細(xì)胞攝取，并把這些外來的miRNA包裹在囊泡內(nèi)，釋放到血循環(huán)(圖 2)?！岸恪痹谀遗堇锏闹参飉iRNA能避開RNA酶的攻擊，安全抵達(dá)組織器官，除此以外，囊泡里的植物miRNA似乎更容易在靶器官發(fā)揮作用[2]，其中原因可能有兩個，一是細(xì)胞更容易“吞進(jìn)”囊泡，增加了植物miRNA進(jìn)入靶細(xì)胞的幾率。第二，囊泡里同時還包裹了重要的酶物質(zhì)如Ago， 這些酶可以和植物miRNA“并肩作戰(zhàn)”，發(fā)揮功效。但以上這些很多還只是假說，有待于進(jìn)一步實驗驗證。而且并非所有植物miRNA都存在于囊泡內(nèi)， 那些“裸露”miRNA怎樣被吸收還是個懸而未決的問題。
圖 2 植物miRNA的吸收和作用方式。植物miRNA(藍(lán)色曲線)能夠經(jīng)口服進(jìn)入動物消化道，隨后大部分可能被小腸上皮細(xì)胞攝入，包裹進(jìn)囊泡，再分泌到血循環(huán)。少部分“裸露”植物miRNA也能在血液中檢測到，但它們的吸收機(jī)制還不清楚。目前已知，進(jìn)入血循環(huán)的植物miRNA可以進(jìn)一步到達(dá)靶器官，影響機(jī)體基因或是進(jìn)入機(jī)體病原體基因的表達(dá)，從而影響動物體內(nèi)脂質(zhì)代謝、病毒感染以及腫瘤生長。
四、植物miRNA進(jìn)入體內(nèi)后，做了些什么？
植物miRNA進(jìn)入動物體內(nèi)后，它們的功效取決于兩個因素：第一，到達(dá)了哪個器官，被哪類細(xì)胞吸收；第二，能和動物體內(nèi)哪些mRNA相互作用。除了消化道以及血循環(huán)，在動物多個臟器比如肝、腎、心肺以及乳腺都有發(fā)現(xiàn)植物miRNA的蹤影。目前已知的植物miRNA在動物體內(nèi)的作用有三個：影響脂類代謝、抗病毒以及抗腫瘤(圖 2)。
4.1影響脂類代謝
miR168a是第一個被報道的能在動物體內(nèi)產(chǎn)生作用的植物miRNA。在漢族健康人群的血漿里可以檢測到這個miRNA。給小鼠喂食大米后(富含miR168a)，小鼠血漿內(nèi)的miR168a含量上升近三倍。除了血漿，多個器官均能檢測到miR168a，其中肝臟里miR168a的量最高。與這個定位一致的是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miR168a在動物體內(nèi)的“靶點”是低密度脂蛋白受體銜接蛋白1 (low-density lipoprotein receptor adapter protein 1, LDLRAP1)，而這個蛋白正是特異性地表達(dá)在肝細(xì)胞里。肝細(xì)胞是清除攜帶膽固醇的低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)的重要場所，LDLRAP1對這一清除過程必不可少。LDLRAP1缺失，會妨礙LDL降解，導(dǎo)致血漿膽固醇濃度升高。給小鼠喂食植物miR168a或者大米后，肝臟內(nèi)LDLRAP1含量下降，并伴有血漿LDL以及膽固醇含量的升高。如果在大米飲食里加上miR168a拮抗劑，這些表型就能被逆轉(zhuǎn)，說明miR168a確實通過它的靶點LDLRAP1來影響動物的脂蛋白代謝[2] (圖 2)。
之前提到，動植物miRNA的作用方式有許多不同。那么進(jìn)入動物體內(nèi)的植物miRNA起作用時是保持“個性”，還是會“入鄉(xiāng)隨俗”，像動物miRNA那樣起作用？在miR168a這個例子里，似乎是兩邊都有兼顧。首先，miR168a和LDLRAP1的結(jié)合區(qū)域序列高度匹配，符合植物miRNA的特性；其次，這個結(jié)合區(qū)域位于LDLRAP1的第四個外顯子，這一點也是在動物miRNA領(lǐng)域很少見的，大部分動物miRNA都是結(jié)合到3′-UTR。以上兩點都秉承了植物miRNA的特性。但有意思的是，盡管miR168a和底物序列高度匹配，卻并不降解mRNA，反而是抑制了翻譯，使得LDLRAP1蛋白質(zhì)雖然減少，但mRNA含量不變，這一點就更貼近動物miRNA。這種“入鄉(xiāng)隨俗”可能是由于miR168a借用了動物體內(nèi)的Ago蛋白而造成的[2]。
在以上這個例子里，植物miR168a進(jìn)入動物體內(nèi)，升高了血液膽固醇濃度，不利于機(jī)體健康。這一方面給我們帶來一個警惕，要小心植物miRNA進(jìn)入人體后帶來的潛在危險，但同時也提供了一個線索，以后治療代謝相關(guān)疾病，利用植物miRNA也是一個值得考慮的方向。
4.2抗病毒
許多中藥具有抗病毒功效，金銀花就是其中之，它具有清熱解毒、抗菌消炎等功能?？茖W(xué)家通過測序發(fā)現(xiàn)，金銀花里含有一百多種miRNA，煎煮后大部分都降解了，miR2911卻個例外，它仍然穩(wěn)定存在于金銀花湯藥里，提示很有可能miR2911是金銀花的一個有效成分。小鼠實驗證明，口服金銀花湯藥或者人工合成miR2911，可以有效抵抗包括H1N1在內(nèi)的多種流感病毒的侵襲。但在金銀花湯藥里加上miR2911拮抗劑后，這種抗病毒效果大打折扣，提示miR2911是金銀花抗病毒的一個有效成分[10]。那miR2911又是如何抗病毒的呢？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，miR2911能特異性地抑制流感病毒的兩個重要蛋白(PB2 和 NS1)的表達(dá)，從而阻礙了病毒復(fù)制。無論是口服金銀花湯藥還是攝入人工合成的miR2911后，都能在小鼠血循環(huán)以及肺里檢測到miR2911的升高，說明miR2911能到達(dá)正確的器官發(fā)揮作用 [10]。（備注：不同于經(jīng)典miRNA，miR2911來源于核糖體RNA[6]）。
3.3抗癌
動物體內(nèi)存在“抑癌”miRNA，給腫瘤治療提供了新的方向。那么植物miRNA是否具備抗癌功效呢？考慮到植物miRNA進(jìn)入動物體內(nèi)后，首先接觸到是消化系統(tǒng)，很容易想到用植物miRNA來治療消化道腫瘤。有研究合成了特殊的miRNA， 這些miRNA本是哺乳動物“抑癌”miRNA，但是人為地加上了3’末端甲基化修飾，“裝扮”成植物miRNA。給患有結(jié)直腸腺瘤的小鼠喂食這類miRNA，能產(chǎn)生明顯抑瘤效果[5]。至于是否存在抗消化道癌腫的天然植物miRNA，還有待進(jìn)一步實驗驗證。
植物miRNA能進(jìn)入血循環(huán)，理論上講，應(yīng)該也能抗消化系統(tǒng)以外的腫瘤。最近，有個美國的研究組在健康人和乳腺癌患者的血清里檢測到了一個植物miRNA——miR159。它在血清里的含量和乳腺癌的發(fā)展成負(fù)相關(guān)，提示它可能是個“抑癌”miRNA。小鼠實驗也證實了miR159抗乳腺癌的功效。那么miR159是如何“抑癌”的呢？課題組發(fā)現(xiàn)miR159能結(jié)合到促癌基因TCF7 mRNA的3’UTR區(qū)域，降解TCF7 mRNA，從而達(dá)到抗癌的功效[8]。那我們血清里的植物miR159從哪里來的？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，多種蔬菜比如菠菜和西蘭花里都含有高水平miR159。水煮后，在西蘭花里仍能檢測到miR159的存在[8]。西蘭花一直是餐桌上的健康蔬菜，它抗癌效果特別是在預(yù)防治療乳腺癌方面的功能已經(jīng)被證實。比如西蘭花里的吲哚衍生物能降低雌激素水平，可預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。miR159的“跨國度”效應(yīng)為西蘭花抗癌提供了又一直接佐證。
五、哪些植物miRNA能進(jìn)入體內(nèi)？是什么決定了這些miRNA的這種“特殊”性？
植物里有大量miRNA的存在，但其中只有很少一部分能被動物吸收。是什么導(dǎo)致這種選擇性？我們之前提到的可能幫助“抗酸”的3′末端甲基化修飾是所有植物miRNA都具備的特性，不能解釋這種選擇性。那么容易想到的是，可能是植物miRNA本身的序列以及帶有的其他修飾決定了這種選擇性。比如之前提到的miR2911，煎煮后它仍能穩(wěn)定存在。miR2911的序列里有很多的GC，把部分GC改掉，miR2911的這種“不怕煮”的特性就消失了，說明miRNA的某些序列特性能幫助他們變得更加穩(wěn)定。會不會這些特殊的序列特征也會改變miRNA的構(gòu)象，幫助它們被機(jī)體吸收呢？我們?nèi)孕枰嗟膶嶒炑芯縼斫獯疬@一疑問。
除了3’末端甲基化，植物miRNA還有很多其他的修飾，這些修飾會改變RNA構(gòu)象和功能，很有可能是決定這種吸收選擇性的又一原因。最后，動物體也可能也參與了這種“選擇性”的建立。血漿里的植物miRNA很多并非裸露，而是存在于囊泡里。到底是否像科學(xué)家提出的那樣，小腸上皮細(xì)胞能把植物miRNA包裹進(jìn)特殊的囊泡，再分泌到血液里，需要明確的科學(xué)證據(jù)。同時在這個包裹過程中是否存在選擇機(jī)制，也是有待研究的有趣問題。
六、 我們?nèi)绾卫弥参飉iRNA？
植物miRNA的這些“跨國度”的效果，讓我們不禁想把它們開發(fā)成有一劑良藥。單純靠多吃某一類植物來達(dá)到治療效果，可能起效不會太快。直接口服人工合成的植物miRNA似乎是最“簡單”的方式，但小鼠實驗證實這種給藥方式不利于吸收，而把這些合成miRNA與植物(比如金銀花湯藥)混在一起服用，似乎效果更好[6,7]?？梢娭参锢锏哪承┪粗煞帜軒椭鷐iRNA的吸收。在目前機(jī)制不明的情況下，培育富含特定miRNA的轉(zhuǎn)基因植物可能是個不錯的選擇。這樣生產(chǎn)出的植物miRNA可以擁有天然的構(gòu)象和修飾，可能會比合成miRNA更易被吸收，同時植物本身能起到促吸收的作用。
七、 結(jié)語
植物miRNA的“跨國度”作用還有許多未解之謎。首先，它們在體內(nèi)的吸收和運輸問題仍是亟待研究的課題。從植物miRNA角度來說，它們本身的序列特性、化學(xué)修飾以及和其他食物成分的相互作用都可能影響它們的吸收。今后隨著越來越多“跨國度”植物miRNA的發(fā)現(xiàn)， 我們也許可以總結(jié)出這些特殊miRNA的共性，幫助我們發(fā)現(xiàn)吸收中的規(guī)律。從哺乳動物的角度來講，是如何把植物miRNA包進(jìn)囊泡？ 包裹是否有選擇性？是否是在小腸上皮細(xì)胞內(nèi)完成？ 等等這些問題都有待進(jìn)一步研究解決。植物miRNA能在動物體內(nèi)做什么，也是我們需要考慮的另一個問題。
從目前的研究結(jié)果來看，植物miRNA能利用動物體內(nèi)的RNA干擾的機(jī)器 RISC來行使功能，而且作用方式和動物miRNA類似?？紤]到植物miRNA畢竟來自另一個生物國度，它究竟和動物miRNA作用有沒有不同呢？如果碰到同一個目標(biāo)mRNA，動植物miRNA之間會不會產(chǎn)生競爭？還是能夠產(chǎn)生種新的“合作”模式？這些也是值得關(guān)注的問題?？傊覀儗τ谶@些闖入動物王國的植物miRNA的認(rèn)識還只是“冰山一角”，隨著更多的謎題浮出水面，植物miRNA能有望能成為治療人類疾病的又一利器。
備注：本文原載于《生命的化學(xué)》2016, 36(3): 404-408，BioArt獲得雜志社授權(quán)發(fā)布，感謝汪劼博士對BioArt的支持。
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