癌細(xì)胞通常會(huì)刪除抑制腫瘤形成的基因。這些缺失也可能延伸到鄰近的基因，這一事件被稱為“旁系致死”（collateral lethality），這可能為幾種癌癥的治療方法創(chuàng)造新的選擇。
德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：早期癌癥發(fā)展時(shí)常見的、被稱為Smad4基因腫瘤抑制基因被刪除時(shí)，附近的一個(gè)被稱為蘋果酸酶2（ME2）代謝酶基因也被根除。丟失臨近的看家基因造成代謝上的缺陷可以作為藥靶，導(dǎo)致旁系致死的效應(yīng)。該現(xiàn)象表明在ME2缺失的癌細(xì)胞中，其姐妹基因蘋果酸酶ME3的抑制劑可能作為一種新的治療方法。研究結(jié)果于1月18日在線發(fā)表在Nature上。
文章的第一作者Prasenjit Dey博士說：“在擴(kuò)展治療策略的努力中，在和癌癥發(fā)展直接聯(lián)系的靶標(biāo)之外，我們已經(jīng)在胰腺癌中鑒定出了在某些患者人群中可以用針對(duì)性藥物靶向的旁系致死。多個(gè)癌癥的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明這種治療策略可能會(huì)幫助許多癌癥患者，包括那些胃癌和結(jié)腸癌患者?！?/p>
旁系致死經(jīng)常在癌癥普遍發(fā)生的腫瘤抑制基因被刪除時(shí)出現(xiàn)。于此對(duì)應(yīng)的是，大量和腫瘤進(jìn)展沒有關(guān)系的基因，作為和腫瘤抑制基因臨近的結(jié)果也會(huì)被刪除。
SMAD4在三分之一的胰腺癌中被刪除。研究小組發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠的SMAD4被刪除時(shí)，會(huì)導(dǎo)致ME2的水平的耗竭。而ME2的姐妹基因——ME3的基因耗減，開啟了一個(gè)復(fù)雜的鏈?zhǔn)绞录罱K造成被稱為支鏈氨基酸（BCAA）的最終調(diào)節(jié)，它對(duì)癌癥的興旺發(fā)展至關(guān)重要。因此，如果有一種治療能開發(fā)出來抑制ME3，就可能防止ME2刪除的腫瘤生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)顯示ME3耗竭選擇性的殺死ME2失效的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞，這和ME3在ME2失效的癌細(xì)胞中的基本作用是一致的。
MD安德森的總裁，也就是文章的通訊作者RonaldDePinho教授說：“我們的工作表明在胰腺癌中細(xì)胞殺傷的機(jī)制涉及通過調(diào)節(jié)ME3來調(diào)節(jié)BCAA。我們提出了高度特異性的MC3抑制劑可以為很多癌癥患者提供有效治療，但還需要做更多的研究?！?/p>
Genomic deletion of malic enzyme 2 conferscollateral lethality in pancreatic cancer Nature (2017) doi:10.1038/nature21052
'Collateral' lethality may offer newtherapeutic approach for cancers of the pancreas, stomach and colon https://medicalxpress.com/news/2017-01-collateral-lethality-therapeutic-approach-cancers.html
Muller F L, Aquilanti E A, Depinho R A. Collateral Lethality: A new therapeutic strategy in oncology[J]. Trends in Cancer, 2015, 1(3):161-173.
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