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關(guān)于人體微生物，大家都不陌生：人體內(nèi)存在一個(gè)巨大的微生物群體；人體微生物細(xì)胞數(shù)目是人體細(xì)胞總數(shù)的1倍；人體微生物的基因數(shù)目是人體基因總數(shù)的上百倍；有90%以上的疾病與人體微生物相關(guān)……

不過(guò)，到底哪些疾病與人體微生物明確相關(guān)？我們應(yīng)該如何研究人體微生物與健康的關(guān)系？

2016年7月，華大基因發(fā)表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的一篇綜述，總結(jié)了近年來(lái)人體微生物疾病研究領(lǐng)域的成果，這些研究有一個(gè)共同的研究方法——宏基因組關(guān)聯(lián)分析（Metagenome-Wide Association Study，MWAS）?？萍季龑⒋蠹曳窒砭C述的完整內(nèi)容。

自2012年第一篇宏基因組關(guān)聯(lián)分析文章發(fā)表以來(lái)（沒(méi)錯(cuò)，第一篇MWAS研究正是華大發(fā)表的），宏基因組關(guān)聯(lián)分析火得一塌糊涂，相關(guān)文章數(shù)目逐年增長(zhǎng)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)代謝類疾病、免疫類疾病、胃腸道類疾病甚至精神類疾病都與人體微生物群落密切相關(guān)。華大基因在MWAS研究中作出了重要的貢獻(xiàn)，涉及疾病類型包括二型糖尿病、肥胖、結(jié)直腸癌、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等^[1-8]。

圖1 MWAS研究文章發(fā)表情況

下面這幾種疾病由于病因復(fù)雜、與人體微生物關(guān)聯(lián)程度高，從MWAS研究中脫穎而出：

1．二型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2D）——有病沒(méi)病，腸道知道

二型糖尿?。═ype 2 diabetes, T2D）是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引起的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前認(rèn)為屬多基因、多因素的異質(zhì)性疾病。二型糖尿病宏基因組關(guān)聯(lián)分析是世界范圍內(nèi)第一個(gè)對(duì)腸道微生物進(jìn)行宏基因組關(guān)聯(lián)分析的成功典范。

MWAS研究發(fā)現(xiàn)，健康人群和T2D患者在腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能上有較大的差異。健康人腸道菌群中富含促進(jìn)有益代謝產(chǎn)物（如SCFAs或維生素）生成的菌群。SCFAs經(jīng)腸道上皮細(xì)胞吸收，與受體結(jié)合誘導(dǎo)Treg的分化，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織損傷修復(fù)，有利于維持腸道的完整性和能量平衡。SCFA也可以促進(jìn)胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1, GLP1）和肽YY（peptide YY）的分泌，從而調(diào)節(jié)血糖平衡并控制食物攝取。T2D患者中這些菌細(xì)菌群和功能的豐富程度明顯少于正常人。

T2D患者腸道菌群的改變與代謝紊亂和炎癥相關(guān)，如H2S和LPS生成的增加會(huì)刺激炎癥反應(yīng)。此外，經(jīng)二甲雙胍治療的T2D患者腸道菌群結(jié)構(gòu)得到改善， Intestinibacter spp.物種豐度下降， Enterobacteriaceae spp.（如E. coli）物種豐度增加，E. coli豐度的增加可能跟GLP1分泌增加有關(guān)。

健康人群和T2D患者在腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能上有較大的差異。a, 健康人腸道菌群中富含促進(jìn)有益代謝產(chǎn)物（如SCFAs或維生素）生成的菌群，有利于維持腸道的完整性和能量平衡。b, T2D患者腸道菌群的改變與代謝紊亂和炎癥相關(guān)，二甲雙胍治療可以改善患者腸道菌群。

已發(fā)表T2D相關(guān) MWAS研究：

2. 結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）——紅肉是腸道殺手

結(jié)直腸癌是常見惡性腫瘤，通常由結(jié)直腸腺瘤緩慢發(fā)展而成。具有高度破壞性和侵襲性，在中老年中有較高發(fā)病率。腸道微生物被認(rèn)為與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)。

正常情況下，人腸道菌群處于一個(gè)相對(duì)平衡的狀態(tài)，產(chǎn)腸毒素的有害菌群豐度較低。一旦生活方式或飲食習(xí)慣發(fā)生改變（如紅肉攝入量增加或水果、蔬菜及纖維攝入量減少），有害菌群的豐度或毒素產(chǎn)量就會(huì)發(fā)生變化，造成腸道菌群紊亂，腸道屏障功能受損，最終導(dǎo)致癌變概率增加。

MWAS研究發(fā)現(xiàn)一些厭氧口腔菌與結(jié)直腸癌相關(guān)聯(lián)，如Fusobacterium spp. 和 Parvimonas micra。與結(jié)直腸癌相關(guān)的功能改變包括：氨基酸發(fā)酵或膽汁酸代謝產(chǎn)生致癌物質(zhì)，產(chǎn)短鏈脂肪酸功能下降。

圖3 腸道菌群相關(guān)的結(jié)直腸癌形成模式圖^[9]

a，正常情況下，人腸道中的產(chǎn)腸毒素的有害菌群豐度較低；b，生活方式或飲食習(xí)慣的改變（如紅肉攝入量增加或水果、蔬菜及纖維攝入量減少）會(huì)導(dǎo)致相關(guān)菌群的豐度或毒素產(chǎn)量發(fā)生變化；c，腸道菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受到損傷，使腸道上皮細(xì)胞暴露在微生物或其代謝物中的機(jī)會(huì)增加，其中某些微生物代謝產(chǎn)物可能是致癌誘變劑。

已發(fā)表CRC相關(guān) MWAS研究：

3. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis, RA）——“榮辱與共”的人體微生物

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一個(gè)主要影響關(guān)節(jié)的長(zhǎng)期持續(xù)性疾病。其成因不明，但和基因與環(huán)境因素有關(guān)。人體微生物可能與宿主基因和環(huán)境因子相互作用，增加RA患病風(fēng)險(xiǎn)。

MWAS分析發(fā)現(xiàn)，人體口腔菌群和腸道菌群具有相關(guān)性。RA患者口腔和腸道菌群中一些共有的微生物物種會(huì)同時(shí)增加，如Lactobacillus salivarius。此外口腔和腸道樣本檢測(cè)到的RA患者菌群變化具有相關(guān)性：如腸道中的Klebsiella pneumoniae豐度和口腔菌群中的Lactococcus spp.豐度是正相關(guān)的；而腸道中的Clostridium asparagiforme與口腔中的 Prevotella intermedia豐度負(fù)相關(guān)。

RA患者的口腔和腸道菌群變化存在相關(guān)性。如口腔和腸道菌群中某些共有物種的會(huì)同時(shí)增加，此外口腔和腸道菌群不同物種之間也存在正相關(guān)或負(fù)相關(guān)的關(guān)系。

已發(fā)表RA相關(guān) MWAS研究：

4. 其他疾病相關(guān)MWAS研究：

參考文獻(xiàn)

1.Qin, J., et al., A metagenome-wide association study of gutmicrobiota in type 2 diabetes. Nature. 2012.

2.Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targetednon-invasive biomarkers for colorectal cancer. 2015.

3.Backhed, F., et al., Dynamics and Stabilization of the Human GutMicrobiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015.

4.Feng, Q., et al., Gut microbiome development along the colorectaladenoma-carcinoma sequence. Nat Commun. 2015.

5.Forslund, K., et al., Disentangling type 2 diabetes and metformintreatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015.

6.Le Chatelier, E., et al., Richness of human gut microbiomecorrelates with metabolic markers. Nature. 2013.

7.Zhang, X., et al., The oral and gut microbiomes are perturbed inrheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 2015.

8.Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J].Nature. 2015.

9.Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining themicrobiome[J]. Nature Reviews Microbiology. 2016.

10.Karlsson, F. H. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013. 

11.Zeller, G. et al. Potential of fecal microbiota for early- stage detection of colorectal cancer. Mol. Syst. Biol. 2014). 

12.Yu, J. et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut. 2015. 

13.Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013. 

14.Karlsson, F. H. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012. 

15.Qin, N. et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014.

（來(lái)源：華大科技BGITech  2016-12-08）

這些疾病都與腸道微生物相關(guān)（下）

昨天，科技君和大家分享了華大基因發(fā)表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）的綜述中的部分內(nèi)容（詳見??? Nature子刊：這些疾病都與腸道微生物相關(guān)（上）），解讀了MWAS的研究現(xiàn)狀，明確了與人體微生物密切相關(guān)的幾種疾病，梳理了人體微生物與健康的關(guān)系。今天我們接著來(lái)解讀下篇，涵蓋了MWAS研究的通用結(jié)果、臨床意義以及未來(lái)發(fā)展方向等內(nèi)容。

產(chǎn)短鏈脂肪酸菌

在二型糖尿病、肥胖和結(jié)直腸癌MWAS研究中都發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌是與健康相關(guān)的菌群，如R. inulinivorans 和 F. prausnitzii。

擬桿菌屬

擬桿菌屬（Bacteroides）是人腸道中豐度最高的菌群，既包括與健康相關(guān)的菌群也包括與某些疾病相關(guān)的菌群，而且在順產(chǎn)和母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道中含量相對(duì)較高。這類菌幫助消化植物糖原，對(duì)宿主有好處；另一方面，該類菌也會(huì)利用宿主糖原，并產(chǎn)生毒素，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。

乳酸桿菌／雙歧桿菌

通常認(rèn)為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬主要包含有益菌種，有利于機(jī)體免疫系統(tǒng)的形成，抑制其他有害菌群的生長(zhǎng)。同樣也有例外情況：如唾液乳桿菌（Lactobacillus salivarius）和齒雙歧桿菌（Bifidobacterium dentium）被發(fā)現(xiàn)在RA患者的腸道菌群中含量較高。

總的來(lái)說(shuō)，我們可以通過(guò)腸道“健康”菌群的狀態(tài)來(lái)初步判斷人體的健康狀態(tài)，但要揭示菌群與宿主的復(fù)雜關(guān)系還需要在菌株水平上進(jìn)行更深入的研究。相對(duì)而言，基因功能與健康的關(guān)系就更為明確一些。

氧耐受功能

在腸道厭氧環(huán)境中，氧耐受能力的增加是腸道菌群紊亂的一種標(biāo)志，該功能的存在標(biāo)志著耐氧菌的存在以及機(jī)體免疫系統(tǒng)的激活。

硫酸鹽／亞硫酸鹽還原功能

腸道菌群紊亂的另一個(gè)標(biāo)志性功能是硫酸鹽或亞硫酸鹽還原生成硫化氫。

產(chǎn)甲烷作用

在飲食富含反式淀粉的人群中，發(fā)酵淀粉，產(chǎn)生氫氣并最終反應(yīng)生成甲烷是腸道菌群的主要功能，而在腸道菌群較少的人群中，這一代謝功能也受到了限制。

產(chǎn)短鏈脂肪酸功能

短鏈脂肪酸如丁酸鹽（有時(shí)也包括丙酸鹽）的產(chǎn)生也與健康腸道菌群相關(guān)聯(lián)，在二型糖尿病、肥胖及結(jié)直腸癌MWAS研究中都發(fā)現(xiàn)了這一關(guān)聯(lián)。這些代謝功能為腸道上皮細(xì)胞提供能量，維持健康的腸道環(huán)境。另外，短鏈脂肪酸也可以通過(guò)抑制組氨酸的脫乙酰作用，誘導(dǎo)Treg的分化，促進(jìn)組織損傷修復(fù)，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生有益作用。

MWAS檢測(cè)得到的關(guān)聯(lián)因子可作為疾病相關(guān)的biomarker用于指導(dǎo)臨床診斷，有的關(guān)聯(lián)因子先于臨床癥狀出現(xiàn)，可達(dá)到早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防的目的。對(duì)于結(jié)直腸癌和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糞便或口腔樣本相關(guān)的微生物檢測(cè)比常規(guī)的篩查方法效果更好。

MWAS篩選得到的關(guān)聯(lián)因子可能只是少部分疾病患者的表型特征，該表型特征可用來(lái)監(jiān)測(cè)疾病治療效果。如微生物的基因marker可用來(lái)預(yù)估疾病的治療效果，在疾病治療抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物（DMARD）治療過(guò)程中，持續(xù)監(jiān)測(cè)相關(guān)的基因marker可用于指導(dǎo)優(yōu)化治療方案。

對(duì)于普通群體或整個(gè)人類來(lái)說(shuō)，可研究飲食、生活方式以及不同成長(zhǎng)階段的表型信息與人體微生物的關(guān)聯(lián)，用于指導(dǎo)人類選擇最佳的生活方式，抑制或延遲疾病的發(fā)生。但目前這些應(yīng)用仍面臨較大大挑戰(zhàn)，如當(dāng)通過(guò)微生物數(shù)據(jù)進(jìn)行控制的特征是血糖水平時(shí)，健康人在同樣飲食情況下也會(huì)有很大的血糖差異，給實(shí)際應(yīng)用造成困擾。個(gè)性化飲食干預(yù)將綜合考慮腸道菌群、飲食、運(yùn)動(dòng)、血液參數(shù)以其他相關(guān)參數(shù)以控制代謝相關(guān)疾病。

針對(duì)相關(guān)marker的飲食干預(yù)或者菌群移植，都可以作為疾病治療的手段，如我國(guó)知名微生態(tài)研究專家趙立平教授就通過(guò)飲食調(diào)節(jié)自身腸道菌群成功達(dá)到了減肥的目的；糞便菌群移植治療艱難梭菌感染更是由于其良好的治療效果已被納入美國(guó)關(guān)于艱難梭菌感染的治療指南里。另外也可以將這些基因marker作為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)。

目前MWAS已成功應(yīng)用于T2D、肥胖、肝硬化、結(jié)直腸癌和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究，并發(fā)現(xiàn)典型的和健康相關(guān)的功能（產(chǎn)丁酸鹽功能）以及其他和疾病或健康關(guān)聯(lián)的功能。

更深入的疾病關(guān)聯(lián)分析有賴于宏基因組研究在取樣、測(cè)序、信息分析、功能分析等方面的發(fā)展。例如，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展、宏基因組組裝技術(shù)的優(yōu)化以及單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，我們可以得到更多更完善的微生物基因組信息，不斷完善物種注釋數(shù)據(jù)庫(kù)，為更深入的疾病關(guān)聯(lián)分析提供基礎(chǔ)。

至此，華大基因發(fā)表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的這篇綜述中，關(guān)于腸道菌群研究現(xiàn)狀部分已分享完畢，后續(xù)還有研究方法分享，敬請(qǐng)期待。如果您有任何疑問(wèn)或建議，歡迎留言給科技君！