亮點
熬夜，也就是生物鐘紊亂，會促進癌癥的發(fā)生；癌癥定時療法可能會提高其療效。
2021年1月1日，華盛頓大學醫(yī)學院眼科學系Russell N. Van Gelder教授與北卡羅來納大學醫(yī)學院生物化學與生物物理學系Aziz Sancar在《Science》上發(fā)表了一篇名為“Clocks, cancer, and chronochemotherapy”的綜述。該篇綜述總結了有關生物鐘紊亂和對癌癥的易感性以及影響癌癥化療療效的生物鐘變化的現(xiàn)有證據(jù)，發(fā)現(xiàn)生物鐘的破壞會促進癌癥以及根據(jù)生物鐘選擇治療時間會影響癌癥治療療效。
生物鐘紊亂，一般情況下就是熬夜，為什么會影響人體的生理功能呢？
其原因在于控制人體生物鐘的機制，延時的轉錄-翻譯反饋環(huán)（TTFL），通過這種機制可以調節(jié)許多生理功能，包括特定組織中細胞分裂的時間和新陳代謝的速率。如圖1所示，初級回路中CLOCK-BMAL1異二聚體驅動Period（Per）和Cryptochrome（Cry）基因的轉錄，CRY-PER二聚體從細胞質轉運至細胞核，并抑制CLOCK-BMAL1驅動的E-box元件轉錄；次級回路中，E-box驅動的轉錄驅動REV-ERBα和RORA的晝夜節(jié)律表達，從而調節(jié)Bmal1轉錄。簡單地說，在人類和小鼠中，編碼蛋白的基因有50?80％是受生物鐘控制的，會在特定的時間進行轉錄與翻譯；一旦生物鐘被破壞，則會打破某些細胞或組織的分裂代謝節(jié)奏，而細胞分裂失調便是癌癥的標志。
大多數(shù)癌癥是由DNA損傷引起的，而在Cry1 / 2 -/-小鼠中，也就是生物鐘被破壞的小鼠中，相對于對照鼠，破壞DNA的致癌物二乙基亞硝胺引起膽管癌的特異性增加了8倍，但不適用每一種癌癥。生物鐘的破壞的確會導致DNA致癌物的損害增加，但在不同細胞類型中，DNA破壞劑和生物鐘機制中不同的特定分子之間相關聯(lián)；除可造成DNA損傷以外，生物鐘還調節(jié)DNA應答途徑、DNA修復、DNA損傷檢查點以及細胞凋亡和衰老。
DNA修復共有直接修復、堿基切除修復、核苷酸切除修復、交聯(lián)修復及錯配修復5種機制。生物鐘一般介導修復因子XPA或通過聚合酶聯(lián)修復反應（TCR）優(yōu)先修復RNA聚合酶II轉錄的轉錄鏈（TS）而非非轉錄鏈（NTS）。如圖2所示，在小鼠腎臟中，根據(jù)生物鐘控制基因表達最大值的時間，TS和NTS的修復可能具有固定的時間段，也可能與特定組織中每個基因的表達節(jié)奏有關。
除此之外，生物鐘組成基因與致癌基因c-Myc、p53、K-ras也有著相互作用。CLOCK–NPAS2-BMAL1復合物靶標的E-box序列（CACGTG）也是MYC結合位點，所以可以預測控制細胞增殖的MYC和控制晝夜節(jié)律的生物鐘基因TTFL相互作用。如圖3所示，C-MYC蛋白與Rev-erba啟動子增強子中的修飾E-box結合，導致REV-ERBα上調，進而抑制Bmal1轉錄并改變生物鐘耦合的基因表達；CRY2還結合磷酸化的c-MYC，可將蛋白質靶向蛋白酶體。
癌癥定時療法的目的是在可達到最佳療效的生物鐘階段進行藥物遞送。其原理包括：1）因藥物的作用機理，其功效可能會隨一天的時間而變化；2）藥物的藥代動力學和新陳代謝可能隨晝夜節(jié)律的不同而改變；3）最后，藥物的毒性也可能隨一天中的時間而變化。但目前還未有明確機制以支持癌癥定時療法的設計，需要進一步的研究。
在過去的25年中，生物鐘和癌癥的分子機制方面取得了長足的進步，也已經進行了大量嘗試，使用生物鐘來指導癌癥的預防和治療，但生物鐘和癌癥之間的關系仍然難以簡化，希望在可預見的將來，對癌癥機制的見解可明朗化。
PS：世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）在2007年發(fā)表的一篇文獻則表明夜班工作人群患癌癥的相對風險增加了0％至40％，如乳腺癌的年平均發(fā)病率為0.1％，而夜班工作人群的絕對發(fā)病風險增加了0.04％。
所以，早睡早起身體好，實驗室搬磚人們少熬夜啊~
教授介紹
Russell N.Van Gelder，醫(yī)學博士，現(xiàn)任華盛頓大學醫(yī)學院眼科學系教授兼系主任。于斯坦福大學獲得學士學位、醫(yī)學博士學位，后在華盛頓大學完成了眼科住院醫(yī)師和眼部炎性疾病的研究并留在華盛頓大學任教。于2006年被任命為Bernard Becker主席，2008年開始在UW Medicine眼科工作，同時是眼科系主任和西澳大學醫(yī)學眼科研究所所長。其研究領域包括非視覺光接收和眼部炎癥性疾病的機制。前者，他一直是鑒定和表征將光信息傳輸?shù)酱竽X中生物鐘的新型感光體的領先研究者，并且發(fā)表了許多著名的出版物；在眼炎性疾病中，Van Gelder博士的實驗室一直處于將分子診斷應用于眼炎性疾病診斷的最前沿。
參考文獻
1、Sancar A, Van GelderRN. Clocks, cancer, and chronochemotherapy. Science. 2021 Jan1;371(6524):eabb0738.
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