眾所周知，晝夜節(jié)律是一種內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)（生物鐘），以約24小時(shí)為一個(gè)周期，控制著機(jī)體一系列生物過程，包括激素分泌、代謝循環(huán)和免疫保護(hù)，同時(shí)誘導(dǎo)著我們充滿節(jié)奏的自然行為，如睡眠/喚醒周期、吃飯等。然而，在如今這個(gè)晝夜模糊的現(xiàn)代社會(huì)，人類健康和幸福面臨諸多挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)年輕人而言，那些被認(rèn)為是司空見慣的行為，如長時(shí)間暴露在人造光下、熬夜不睡和倒時(shí)差，已經(jīng)嚴(yán)重破壞了生物鐘。與此同時(shí)，越來越多的研究證實(shí)，生物鐘紊亂與脂肪肝、心臟病、2型糖尿病和慢性腸胃炎等疾病的發(fā)展有關(guān)。不僅如此，生物鐘可能還在結(jié)直腸癌的發(fā)展中發(fā)揮了積極作用。結(jié)直腸癌（CRC）是對(duì)初始在結(jié)腸或直腸部位的組織發(fā)展形成的癌癥統(tǒng)稱。它是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。多發(fā)于50歲以上人群。近幾年來，年輕人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率出現(xiàn)了驚人的上升趨勢(shì)。近10%的患者年齡在50歲以下，而且這一趨勢(shì)還在穩(wěn)步上升。飲食習(xí)慣和生活方式等因素是結(jié)直腸癌的已知風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，破壞生物鐘的行為驅(qū)動(dòng)結(jié)直腸癌的潛在分子機(jī)制還是一個(gè)謎。北京時(shí)間8月11日，發(fā)表在《Science Advances》上的一項(xiàng)最新研究中，來自加州大學(xué)歐文分校的研究團(tuán)隊(duì)通過用一種新的基因工程小鼠模型和人類患者衍生的類器官，首次揭示了生物鐘如何影響細(xì)胞生長、代謝和腫瘤進(jìn)展。該研究證明了生物鐘紊亂與結(jié)直腸癌之間存在先前未知的機(jī)制聯(lián)系，這對(duì)于預(yù)防癌癥發(fā)病年輕化具有重要意義。此前已有研究確定了在正常腸上皮細(xì)胞中存在一種交叉調(diào)節(jié)信號(hào)，即將Wnt信號(hào)通路與時(shí)鐘基因聯(lián)系起來。在腸道干細(xì)胞和祖細(xì)胞以及腸道的某些分化細(xì)胞中都有時(shí)鐘基因的的表達(dá)。此外，來自癌癥基因組圖譜（TCGA）的人類數(shù)據(jù)顯示，在32種不同類型的癌癥中，一組失調(diào)的核心時(shí)鐘基因與致癌驅(qū)動(dòng)通路、生存率和腫瘤分期之間存在顯著相關(guān)性；而且，與正常腸道上皮相比，人類結(jié)直腸腫瘤中的時(shí)鐘基因表達(dá)紊亂。Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，其功能最常見于胚胎發(fā)育、分化和增殖。同時(shí)它也在結(jié)直腸癌（CRC）等癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。此前有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白（APC）的突變會(huì)激活Wnt信號(hào)通路，并引發(fā)大腸異常隱窩病灶（ACF）和腺瘤的發(fā)展。而且，在大約80%的人類結(jié)直腸癌病例中發(fā)現(xiàn)了APC點(diǎn)突變、缺失和雜合性丟失（LOH）事件，這些因素推動(dòng)了腸腺瘤的發(fā)展。在這項(xiàng)新研究中，研究人員開發(fā)了一種新的組織特異性基因工程小鼠模型 （GEMM）來闡明生物鐘紊亂如何連接結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制的分子通路。他們發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)破壞APC相比，腸道APC和核心時(shí)鐘基因Bmal1的共同作用導(dǎo)致息肉形成在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加。他們還證明了環(huán)境對(duì)生物鐘的破壞會(huì)加速APC突變，從而增加了GEMM小鼠模型中的腫瘤負(fù)擔(dān)。研究人員表示，APC突變也與關(guān)鍵致癌途徑的第二次“命中”有關(guān)，包括Kras、Braf、p53和Smad4。這些突變共同促進(jìn)了疾病進(jìn)展。隨后，研究人員從GEMM小鼠模型中分離出腸隱窩并建立了類器官培養(yǎng)物，以確定生物鐘紊亂對(duì)疾病進(jìn)展的影響。他們發(fā)現(xiàn)，類器官的數(shù)字聚合酶鏈反應(yīng)（dPCR）和全外顯子組測(cè)序顯示，腸道Bmal1的破壞加速了APC點(diǎn)突變、缺失和雜合性丟失（LOH）事件，進(jìn)而異常激活Wnt信號(hào)通路以驅(qū)動(dòng)類器官的形成和增殖。他們還發(fā)現(xiàn)，APC LOH事件過度活化了c-Myc，這是一個(gè)已知的Wnt靶基因，從而驅(qū)動(dòng)了糖酵解代謝。此外，利用結(jié)腸組織開發(fā)的患者衍生類器官顯示，與來自同一患者的正常類器官相比，腫瘤衍生的類器官失去了晝夜節(jié)律。最后，研究人員利用了癌癥基因組圖譜中512例結(jié)直腸癌患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)時(shí)鐘基因和Wnt信號(hào)通路之間的差異性可以顯著預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的存活率。這些數(shù)據(jù)均強(qiáng)調(diào)了腸道中生物鐘的重要性，并證實(shí)利用GEMM小鼠類器官系統(tǒng)識(shí)別的通路在人類中是高度保守的。此外，研究人員指出，高脂肪飲食可以重新編程晝夜代謝節(jié)律，并與高糖飲食通過調(diào)節(jié)脂肪從頭生成加速結(jié)直腸癌的發(fā)展。在這一過程中，高脂肪飲食似乎通過調(diào)控Wnt信號(hào)的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）和法尼醇x受體（FXR）依賴機(jī)制增強(qiáng)腸干細(xì)胞的干性，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。但上述機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。總之，這些數(shù)據(jù)表明，生物鐘的破壞會(huì)驅(qū)動(dòng)APC LOH過度激活Wnt信號(hào)，并增強(qiáng)myc依賴的糖酵解代謝，從而加速結(jié)直腸癌的進(jìn)展。因此，通過飲食和行為破壞生物鐘可能對(duì)結(jié)直腸癌在年輕人群中的發(fā)病率有著重要的影響。該團(tuán)隊(duì)目前正在積極開展進(jìn)一步研究，以確定生物鐘如何影響其他類型的癌癥。論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389
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