惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類生命健康。傳統(tǒng)的化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性?；诳贵w的靶向抗腫瘤藥在腫瘤治療中能夠選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，具有高效、低毒、特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。本文對(duì)記憶抗體的抗腫瘤藥物進(jìn)行梳理。
臨床常用的抗體靶向藥大致可分三大類：
1.作用腫瘤細(xì)胞表面的單克隆抗體；
2.抗體偶聯(lián)藥物；
3.輔助治療藥物,如抗骨轉(zhuǎn)移藥物。
1、作用腫瘤細(xì)胞表面的單克隆抗體
這類藥物的作用靶點(diǎn)主要為程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配體1（PD-1/PD-L1）、細(xì)胞分化抗原（CD）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、人表皮生長因子受體（HER）等(表1)。作用機(jī)制包括抗體的直接作用（通過受體阻斷或激動(dòng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、藥物或細(xì)胞毒性藥物遞送）；免疫介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷機(jī)制（包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)），以及抗體作用于腫瘤血管和間質(zhì)(圖1)。
表1 常見的單克隆抗體藥物及作用靶點(diǎn)(舉例)
2、抗體偶聯(lián)藥物
抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drugconjugate，ADC）由抗體、連接子和細(xì)胞毒性藥物三部分組成，其一端是一種特異性識(shí)別癌細(xì)胞的抗體，另一端連接細(xì)胞毒性化療藥物，依靠抗體可把藥物精準(zhǔn)遞送至癌細(xì)胞內(nèi)(圖2)。因此，ADC兼具單抗高度的靶向性和小分子藥物強(qiáng)大的殺傷力，是近年來抗癌藥物研發(fā)的熱門。
圖2. 抗體偶聯(lián)藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。（A）ADC結(jié)構(gòu)，包含人源化/人單克隆抗體（mAb）、可切割/不可切割的化學(xué)連接子和細(xì)胞毒性藥物。（B）ADC作用機(jī)制。ADC特異性地與靶細(xì)胞表面抗原受體結(jié)合（步驟1）形成ADC抗原復(fù)合物，導(dǎo)致復(fù)合物內(nèi)吞（步驟2）。內(nèi)化復(fù)合物經(jīng)過溶酶體處理（步驟3），細(xì)胞毒性藥物在細(xì)胞內(nèi)釋放（步驟4）。釋放的細(xì)胞毒性藥物結(jié)合靶標(biāo)（步驟5），導(dǎo)致細(xì)胞死亡（步驟6）。
3、抗骨轉(zhuǎn)移藥物
地舒單抗是一種RANKL抑制劑，能靶向RANKL-RANK-OPG軸，通過阻斷RANK和RANKL的結(jié)合來抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨質(zhì)吸收，預(yù)防骨折發(fā)生。因此，地舒單抗作為一種骨靶向藥物,用于預(yù)防實(shí)體瘤骨相關(guān)事件的發(fā)生。在臨床研究中，地舒單抗對(duì)比唑來膦酸逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，包括首發(fā)SRE時(shí)間，人均SRE次數(shù)等。另外，地舒單抗不經(jīng)過腎臟代謝，用藥不受腎功能的影響，尤其適用于在體弱、合并多種基礎(chǔ)疾病、腎功能不全等患者。
參考文獻(xiàn)
1. Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates:recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell.2018;9(1):33-46.
2. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy ofcancer. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):278-287.
3. Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumabversus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiplemyeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled,phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19(3):370-381.
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