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一百年多前，德國免疫學(xué)家保羅·歐立希(PaulEhrlich)最早提出單克隆抗體的“黃金子彈”學(xué)說，即：利用單克隆抗體對抗原的特異性結(jié)合實(shí)現(xiàn)對癌變細(xì)胞的靶向治療。隨著基因工程抗體制備技術(shù)的成熟，以及新型化學(xué)連接技術(shù)的出現(xiàn)，抗體偶聯(lián)藥物的概念逐漸變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。抗體偶聯(lián)藥物是指將具有高度靶向性的單克隆抗體，通過特定的一段連接片段，實(shí)現(xiàn)同具有細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的偶聯(lián)，從而將抗體的高度選擇性與藥物的抗腫瘤活性合二為一。

在美國藝術(shù)與科學(xué)院、美國國家科學(xué)院兩院院士Raymond J. Deshaies教授近期在Nature雜志發(fā)表的題為《Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation》的綜述中，他將多特異性藥物分為兩大類：一類是在特定作用位點(diǎn)上提高治療效果的藥物，即Tetherbodies（包括SOMs 和COMLs）；另一類是將治療靶點(diǎn)與生物效應(yīng)器聯(lián)系起來的藥物，即Matchmakers（COMMS）。而抗體偶聯(lián)藥物就是典型的第一種多特異性藥物SOM（sequentially binding obligate multi-specificdrugs）。2000年，第一個(gè)ADCs藥物Mylotarg經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市用于治療急性髓系白血病，標(biāo)志著ADC技術(shù)逐步進(jìn)入大發(fā)展階段。

ADC藥物的基本原理

ADCs藥物的靶向性來自其中抗體部分（antibody），毒性大部分來自小分子化藥毒物部分（payload），抗體部分也可以自帶毒性（ADCC與CDC）?？贵w部分與毒素部分通過連接物（linker）互相連接?？贵w部分與腫瘤細(xì)胞表面的靶向抗原結(jié)合（binding）后，腫瘤細(xì)胞會將ADC內(nèi)吞（endocytosis）。之后ADC藥物會在溶酶體中分解（lysosomal degradation），釋放出活性的化藥毒物，破壞DNA或阻止腫瘤細(xì)胞分裂，起到殺死細(xì)胞的作用。理想化的連接物應(yīng)該保持穩(wěn)定所以不會導(dǎo)致靶外毒性（off-target toxicity），并且在細(xì)胞內(nèi)高效釋放毒物。

一個(gè)理想的ADC藥物需要四個(gè)部分的完美結(jié)合：

抗體（靶點(diǎn)）的選擇：選擇中需要考慮幾個(gè)因素。首先，理想的目標(biāo)抗原在腫瘤中具有高表達(dá)水平，在正常組織中很少或沒有表達(dá)，或至少表達(dá)限于給定組織類型，以減少ADC靶內(nèi)毒性及導(dǎo)致可接受的治療指數(shù)。第二，目標(biāo)抗原應(yīng)存在于細(xì)胞表面，以便循環(huán)的mAb可進(jìn)入。第三，目標(biāo)抗原應(yīng)該是內(nèi)在抗原，使其在結(jié)合后，ADC被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中，細(xì)胞毒性劑可以發(fā)揮其作用。

連接臂的選擇：循環(huán)中藥物過早釋放可導(dǎo)致全身毒性和較低的治療指標(biāo)。有效的連接臂設(shè)計(jì)必須平衡在循環(huán)中的幾天內(nèi)的良好穩(wěn)定性以及在遞送到靶細(xì)胞時(shí)的高效裂解。對應(yīng)的幾種策略：目標(biāo)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中藥物的有條件釋放（可拆卸和不可切割的接頭）；旁路效應(yīng)的增強(qiáng)和限制，是通過是否能夠跨越生物膜的接頭-藥物代謝產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)的；極性接頭提高溶解度和降低MDR。

連接方式：第二代ADC均為不同藥物負(fù)載物質(zhì)的受控混合物，典型平均DAR為3.5或4。DAR大于4的物種顯示較低的耐受性，更高的血漿清除率和降低的體內(nèi)功效。目前大多數(shù)ADC具有共同的結(jié)構(gòu)特征，如通過硫醇和烷基的馬來酰亞胺反應(yīng)形成的硫代琥珀酰亞胺連接。但大多數(shù)ADC長時(shí)間流通期間會導(dǎo)致可測量的馬來酰亞胺消除，這些可通過位點(diǎn)特異性偶聯(lián)和替代共軛化學(xué)來解決：如工程半胱氨酸、非天然氨基酸工程、酶輔助連接、糖重組和糖結(jié)合、氨基末端工程絲氨酸、與Fab核苷酸結(jié)合位點(diǎn)連接、天然半胱氨酸再橋接、避免retro-Michael 解體以及高負(fù)載ADC。

毒素分子：通過抑制微管蛋白裝配而起作用的auristatin和美登木素生成素是目前ADC最常用的彈頭。其他使用的彈頭基于吡咯并苯并二氮雜（PBD）、二氫吲哚并噻二氮雜、Tubulysins、卡奇霉素、伊立替康衍生物、多卡莫霉素、喜樹堿類類似物、腎上腺素和多柔比星等等。事實(shí)上，由于競爭激烈，在早期臨床試驗(yàn)研究中越來越多的ADC，沒有披露抗原靶和/或彈頭和接頭的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

ADC的發(fā)展史

抗體藥物的研發(fā)技術(shù)一直在不斷更新?lián)Q代，ADC的研究可以追溯到1980年，但是直到2000年，首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物才被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細(xì)胞白血病，但由于致死性的毒性的產(chǎn)生，于2010年撤市。隨著原有技術(shù)的改進(jìn)，研究人員開發(fā)了新型抗體偶聯(lián)藥物，并于2011年被FDA批準(zhǔn)用于治療霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤。2013年抗體偶聯(lián)藥物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen聯(lián)合開發(fā)的Ado-trastuzumab emtansine被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌，這是首個(gè)針對實(shí)體瘤的抗體偶聯(lián)藥物。隨著這兩個(gè)藥物的研發(fā)成功，ADC藥物再次以火熱的狀態(tài)進(jìn)入人們的研究視野。

第一代抗體偶聯(lián)藥物—Mylotarg

像所有新技術(shù)發(fā)展的路徑一樣，大多數(shù)的第一代的產(chǎn)品因?yàn)橛泻芏嗳毕莩闪伺诨?。在批?zhǔn)后一項(xiàng)研究中，Mylotarg與化療相結(jié)合并未表現(xiàn)出比單獨(dú)化療更高的生存率和更高的致死毒性率，這導(dǎo)致輝瑞公司2010年自愿將此該藥物從市場上撤出。第一代ADC藥物失敗的原因有很多因素，首先就是藥物效力不足，血液中藥物濃度低于治療有效濃度，而靶點(diǎn)抗原低表達(dá)又導(dǎo)致藥物遞送量少，細(xì)胞內(nèi)藥物不足以殺死細(xì)胞。其次，初代ADC藥物對腫瘤的靶向性不強(qiáng)，定位率低，而當(dāng)時(shí)使用的連接子也不穩(wěn)定，以致于藥物毒性較大。最后，由于早期ADC中單克隆抗體是鼠源而不是人源化抗體，導(dǎo)致免疫反應(yīng)和人抗鼠抗體（HAMAs）的產(chǎn)生。以上都是第一代藥物失敗的因素，但是研究永無止境，很快第二代ADC藥物進(jìn)入人們的視野。

Mylotarg(Gemtuzumab ozogamicin)結(jié)構(gòu)式

第二代抗體偶聯(lián)藥物—Kadcyla

羅氏的Trastuzumab emtansine（Kadcyla）于2013年2月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療之前接受過曲妥珠單抗和紫杉類化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla，是一個(gè)靶向HER2 抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC)，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠單抗(Trastuzumab)和微管抑制劑DM1(美登素maytansine衍生物)，兩者通過穩(wěn)定硫醚連接物(MCC)共價(jià)連接。第二代ADC藥物的研發(fā)中，mAb技術(shù)得到改進(jìn)，單克隆抗體被仔細(xì)選擇，提高了腫瘤細(xì)胞靶向性，并減少與健康細(xì)胞交叉反應(yīng)。更重要的是，早期使用當(dāng)時(shí)治療癌癥的小分子藥物作為毒性荷載缺乏臨床研究，后來發(fā)現(xiàn)了更有效的小分子物質(zhì)。與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。從當(dāng)時(shí)FDA批準(zhǔn)的三種二代ADC藥物來看（vedotin、emtansine、ozogamicin），第二代ADC藥物顯示出良好的臨床療效和安全性。

rastuzumab emtansine（Kadcyla）結(jié)構(gòu)式

然而，由于脫靶毒性、存在未結(jié)合抗體以及藥物抗體比（DAR）為8引起的ADC聚集或快速清除等原因，目前大多數(shù)第二代 ADC顯示出較窄的治療窗口。此外，DAR>4的ADC被證明耐受性低、體內(nèi)療效低但是血漿清除率高。至此，二代ADC藥物也難以滿足患者的需求。優(yōu)化單克隆抗體(mAbs)、連接物和結(jié)合化學(xué)物質(zhì)可以提高第三代ADC的療效，位點(diǎn)特異性偶聯(lián)現(xiàn)在被認(rèn)為是ADC成功開發(fā)的關(guān)鍵。

第三代抗體偶聯(lián)藥物

第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素，利用小分子藥物與單克隆抗體的位點(diǎn)特異性結(jié)合，產(chǎn)生DARs為2或4的ADC，這種ADC藥物毒性降低，無未結(jié)合的單克隆抗體，穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)大大提高，偶聯(lián)脫落速度更低，藥物活性高，低抗原水平下的細(xì)胞活性高。綜上所述，第三代ADC藥物攻克了導(dǎo)致一代二代藥物失敗的因素，讓患者得到更好的治療。

國內(nèi)外ADC藥物研發(fā)進(jìn)展

截至2018年，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了四個(gè)ADC藥物上市，有一款藥物處于新藥申請階段，近10款藥物處于臨床III期，有超過60個(gè)藥物針對多種靶點(diǎn)處于臨床的不同階段。和國外相同的是，國內(nèi)眾多藥企紛紛布局ADC藥物領(lǐng)域，如：浙江醫(yī)藥（新碼生物）、恒瑞、麗珠單抗、美雅珂（樂普）、復(fù)星醫(yī)藥、上海醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、華海藥業(yè)、石藥集團(tuán)、嘉和生物、東曜藥業(yè)、啟德生物、同宜醫(yī)藥、天士力、特瑞思、百奧泰生物、齊魯制藥、榮昌生物等。但和國外不同的是，國內(nèi)藥企大多扎堆開發(fā)HER2這個(gè)靶點(diǎn)，主要是仿制已上市的Kadcyla，競爭十分激烈。國內(nèi)藥企ADC在研藥物統(tǒng)計(jì)如下：

盡管ADC類藥物已有4個(gè)品種獲得FDA批準(zhǔn)，且更多的候選藥物已處于各期臨床及臨床前研究階段，但進(jìn)展依舊困難重重，從2000年第一個(gè)品類Mylotarg獲批到2011年Adcetris獲批，中間空白期長達(dá)11年之久。該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)和待優(yōu)化之處。首先，腫瘤生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)研究有待加強(qiáng)，對特定患者而言，標(biāo)志物的確認(rèn)將決定我們能否采取最為合適的治療方案和治療藥物。其次，更高親和力的分子有待開發(fā)應(yīng)用于ADCs中，如采用葉酸或生長激素作為細(xì)胞毒性藥物的有效載體，或更小的抗體片段，如diabodies或minibodies。另外，在未來的臨床研究中，將更多的采用多策略聯(lián)合用藥的方式開展研究。概括來講，目前ADC藥物仍有幾項(xiàng)限制性因素有待攻克：藥物輸送效率低、靶點(diǎn)抗原在正常組織中同樣表達(dá)以及腫瘤細(xì)胞中靶點(diǎn)抗原表達(dá)的異質(zhì)性等。伴隨著新型抗體-藥物偶聯(lián)技術(shù)的出現(xiàn)，以及更多藥效更佳藥物分子的應(yīng)用，抗體偶聯(lián)藥物將會變得更加穩(wěn)定有效。可以期待，新型高效的抗體偶聯(lián)藥物將會不斷涌現(xiàn)，并在人類與腫瘤等疾病的斗爭中扮演更重要角色。

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