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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 692 篇文章

胰島素是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具變革性的發(fā)現(xiàn)之一。1921 年，這種激素的分離使 1 型糖尿?。═1D）成為一種可治療的疾病，而不再是一種絕癥。然而，越來越多的人認(rèn)為 100 年后，用于治療 T1D 的胰島素療法可能會瀕臨淘汰。

胰島素對于維持血液中葡萄糖的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。它由胰腺中的 β 細(xì)胞產(chǎn)生，β 細(xì)胞可持續(xù)檢測循環(huán)中的葡萄糖濃度，并相應(yīng)地分泌胰島素——血糖水平越高，分泌的胰島素就越多，以抵消葡萄糖濃度的增加。然而，在 T1D 中，β 細(xì)胞會被人體自身的免疫系統(tǒng)所破壞。

雖然這種自身免疫病的病因尚不完全清楚，但其影響是明確的：由于沒有 β 細(xì)胞，也沒有胰島素，循環(huán)中的血糖水平會持續(xù)地升高，并產(chǎn)生毒性。這種慢性高血糖會損害血管和神經(jīng)，導(dǎo)致不良影響不斷累積，如果不加以治療，還會導(dǎo)致死亡。

如今，我們可以通過密切監(jiān)測血糖水平和注射胰島素，來減輕 T1D 的影響。然而，盡管我們在自動胰島素輸送系統(tǒng)方面取得了進(jìn)展，但對大多數(shù)人來說，這仍然意味著他們需要認(rèn)真管理自己的生理需求，以掌控他們的生活。而且，即使人們承擔(dān)了這種負(fù)擔(dān)，T1D 患者的預(yù)期壽命也比平均壽命少 12 年¹。

Frederick Banting 因發(fā)現(xiàn)胰島素，在 1923 年獲得諾貝爾生理學(xué)獎，他知道自己的研究結(jié)果并不是靈丹妙藥——他在諾貝爾演講結(jié)束時說：“胰島素并不能治愈糖尿病?！?/p>

然而，現(xiàn)在越來越多的科學(xué)家和醫(yī)生正在討論治愈 T1D 的問題。他們的重點(diǎn)不是為身體提供胰島素，而是替換產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞。

在 21 世紀(jì)之交，來之不易的研究突破表明，移植已故捐贈者的 β 細(xì)胞可以成功治療 T1D 患者²。一些復(fù)雜的因素——尤其是缺少捐贈者——限制了這種方法的應(yīng)用。但今天，干細(xì)胞生物學(xué)允許在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)造出能感知葡萄糖、胰島素的細(xì)胞——這意味著可能可以無限供應(yīng) β 細(xì)胞。

2021 年 6 月，在美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association）的線上年會上，位于加利福尼亞州圣地亞哥的再生醫(yī)學(xué)公司 ViaCyte 報告稱，在一項小型臨床試驗(yàn)中，來自胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞幫助 T1D 患者更好地控制了血糖。

ViaCyte 公司的臨床開發(fā)副總裁 Manasi Sinha Jaiman 說：“看到與臨床相關(guān)的結(jié)果極大地改變了對 T1D 患者的治療，這真是令人難以置信的興奮。”他還表示：“這是 20 年來研究的巔峰?！?/p>

ViaCyte 公司的成功和其他科學(xué)進(jìn)步正在吸引著更多的公司進(jìn)入該領(lǐng)域。但是，盡管制造 β 細(xì)胞并將其移植到人體的想法聽起來很簡單，但基本的問題仍然存在。研究人員需要解決哪些細(xì)胞最適合使用，它們應(yīng)該被移植到哪里，以及如何確保它們免受受體免疫系統(tǒng)的攻擊等問題。

T1D 被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)中最難摘取的果實(shí)之一。T1D 是一種自身免疫系統(tǒng)選擇性地殺死單一細(xì)胞的疾病，所以需要替換什么細(xì)胞顯而易見。

此外，在胰腺中，β 細(xì)胞是五種內(nèi)分泌細(xì)胞類型之一，它們存在于朗格漢斯島（即胰島）中，胰島像一個小口袋一樣包裹著能夠產(chǎn)生激素的細(xì)胞。雖然大約有 100 萬個胰島分布在整個器官中，但它們只占整個器官質(zhì)量的 1-2%。

同樣重要的是，盡管胰腺是 β 細(xì)胞天然的“家”，但 β 細(xì)胞卻可以被放置在其他地方。在帕金森病中，移植的神經(jīng)元必須整合到現(xiàn)有的大腦網(wǎng)絡(luò)中才能發(fā)揮功能。與此不同的是，20 世紀(jì) 70 年代初對糖尿病大鼠的實(shí)驗(yàn)表明，將分離的胰島注入其肝臟的門靜脈后，大鼠的血糖控制也會恢復(fù)正常²。因此，β 細(xì)胞似乎只要能夠進(jìn)入血液，就能發(fā)揮功能。

然而，在 20 世紀(jì) 80 年代和 90 年代，科學(xué)家試圖在 T1D 患者身上復(fù)制這一結(jié)果時——使用從已故捐贈者的胰腺中提取的胰島——卻很少取得成功²。1993 年，當(dāng)外科醫(yī)生 James Shapiro 來到加拿大埃德蒙頓的 Alberta 大學(xué)時，該大學(xué)的移植項目已經(jīng)終止。他說：“沒有人愿意繼續(xù)開展這個項目，因?yàn)樗×?。?/p>

但是通過查閱文獻(xiàn)后，Shapiro 確信，如果這些細(xì)胞真的移植并存活了下來，它們就會有所幫助。于是，他增加了細(xì)胞的用量——每個受體使用 2 到 4 個供體組織——并縮短了取出細(xì)胞和移植細(xì)胞之間的間隔時間，以改善細(xì)胞健康。

最重要的是，他還意識到，以前用來阻止免疫系統(tǒng)攻擊移植組織的藥物可能也會破壞 β 細(xì)胞。為了避免這種情況，他設(shè)計了一種新的藥物治療方案³。

Shapiro 的第一批患者中，所有的 7 位患者都能在至少一年的時間內(nèi)停用胰島素。值得注意的是，其中有一位患者在 20 多年后仍然不需要使用胰島素。Shapiro 說：“我們從概念上證明了胰島細(xì)胞移植可以極大地改善患者的生活?！?/p>

Shapiro 的方法，現(xiàn)在被稱為埃德蒙頓方案，目前在少數(shù)中心被用于將 β 細(xì)胞移植到那些無法通過胰島素控制 T1D 的患者體內(nèi)。

但是，這種療法的缺點(diǎn)是，受體必須長期服用強(qiáng)效免疫抑制藥物，這使得他們?nèi)菀资艿礁腥竞推渌l(fā)癥的影響。而且，即使有大量的 T1D 患者愿意進(jìn)行這種療法，但由于捐贈者太少，也只能為一小部分患者提供細(xì)胞。

干細(xì)胞的關(guān)鍵特征是它們具有分化成其他細(xì)胞類型的潛力。最初關(guān)于人類干細(xì)胞的研究依賴于從終止妊娠的胚胎中提取的細(xì)胞，這些細(xì)胞幾乎可以分化為任何類型的細(xì)胞。后來的方法是利用分化的細(xì)胞產(chǎn)生干細(xì)胞，也就是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。

當(dāng)前，科學(xué)家們致力于通過使用不同的信號分子將細(xì)胞從一種類型轉(zhuǎn)化為另一種類型，以揭示引導(dǎo)干細(xì)胞沿著特定軌跡發(fā)展的方法。

雖然有發(fā)育知識作為指導(dǎo)，但發(fā)現(xiàn)正確的信號分子，及其正確的濃度和接觸時間，在很大程度上依賴于經(jīng)驗(yàn)。

Kevin D'Amour 最近辭去了 ViaCyte 公司的首席科學(xué)官一職，但仍是該公司的顧問。他回憶說，在干細(xì)胞慢慢向 β 細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的過程中，“即使沒做過數(shù)千次，也做過數(shù)百次的實(shí)驗(yàn)”。

這項技術(shù)的巨大吸引力在于，干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為持續(xù)分裂的細(xì)胞系，這就意味著來自單個供體的細(xì)胞可以產(chǎn)生數(shù)萬億的細(xì)胞。因此，一個可以直接轉(zhuǎn)化為 β 細(xì)胞（或更普遍的分泌激素的胰島細(xì)胞）的自我更新的細(xì)胞系基本上能夠提供取之不盡的可移植細(xì)胞。

這種細(xì)胞產(chǎn)品相當(dāng)于再生醫(yī)學(xué)中的藥物。該領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)是開發(fā)出一種好的藥物。

馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家 Doug Melton 是這一領(lǐng)域的奠基人。他是一名發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)家，直到他 6 個月大的兒子在 20 世紀(jì) 90 年代初被診斷出患有 T1D 時，他放棄一切去尋找治療這種疾病的方法，最終進(jìn)入了干細(xì)胞領(lǐng)域。他回憶說，他曾告訴妻子，可能需要四五年的時間來尋找一種制造 β 細(xì)胞的方法。

然而，他的估計有一點(diǎn)偏差。想要制造 β 細(xì)胞，誘導(dǎo)干細(xì)胞需要經(jīng)過一系列的中間階段，比如制造可以成為胰腺中任何細(xì)胞的細(xì)胞。最終， Melton 花了將近 15 年的時間研究出所有這些步驟以及如何調(diào)控它們。

Melton 的團(tuán)隊以及加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué) Tim Kieffer 的團(tuán)隊在 2014 年分別發(fā)表了他們的方法^4,5。

由于獲得了 β 細(xì)胞生產(chǎn)協(xié)議的專利，2015 年，Melton 創(chuàng)辦了一家初創(chuàng)公司，該公司于 2019 年 9 月被位于馬薩諸塞州波士頓的 Vertex 制藥公司以 9.5 億美元的價格收購。

2021 年 3 月，Vertex 公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予其專有的胰島素制造細(xì)胞和其他內(nèi)分泌細(xì)胞的混合物（現(xiàn)在稱為 VX-880）快速通道資格，并且該公司正在開始一項 17 人的 I 期臨床試驗(yàn)，這將是首次在人身上測試源自干細(xì)胞的胰島細(xì)胞。

與此同時，ViaCyte 公司采取了一種略有不同的方法。D'Amour 說：“我們和這個領(lǐng)域的每個人都有這樣的想法：我們要提取干細(xì)胞，我們要制造功能性胰島，然后我們要進(jìn)行移植?！钡?2000 年代中期做的一項實(shí)驗(yàn)改變了 ViaCyte 公司的戰(zhàn)略。

D'Amour 團(tuán)隊在 β 細(xì)胞的制造方面處于領(lǐng)先地位，他們開創(chuàng)了將人類干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰腺祖細(xì)胞的方法⁶。但他們并沒有試圖將這些細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胰島細(xì)胞，而是將胰腺祖細(xì)胞直接注射到糖尿病小鼠體內(nèi)。2-3 個月后，這些細(xì)胞發(fā)育成熟為胰島細(xì)胞，免疫抑制小鼠的血糖水平開始得到控制。

因此，當(dāng) Melton 和其他人確定如何制造 β 細(xì)胞時，ViaCyte 公司已經(jīng)開始了第一個移植胰腺祖細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在正在進(jìn)行第四次和第五次試驗(yàn)。

區(qū)分哪些細(xì)胞是最好的治療方法需要時間。Melton 認(rèn)為，移植完全分化的細(xì)胞將更好地控制受體的細(xì)胞用量。

Kieffer 表示同意，不過依賴祖細(xì)胞在受體體內(nèi)成熟的方法會帶來額外的變異性和不確定性，以及需要等待數(shù)月才能出現(xiàn)功能細(xì)胞。但他也指出，祖細(xì)胞對移植手術(shù)的適應(yīng)性更強(qiáng)，而且它們更容易制造，成本也更低。他說，只有臨床試驗(yàn)才能確定哪種細(xì)胞類型是最好的。

圖.ViaCyte 公司制造的胰腺細(xì)胞。

然而，無論移植哪種細(xì)胞，接受者的身體都不會張開雙臂歡迎它們。這些外來細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的首要攻擊目標(biāo)，

保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫攻擊（這可能使治療毫無意義）的最簡單方法是按照埃德蒙頓方案給藥，并使用完整的免疫抑制藥物方案。這就是 Vertex 公司在第一次試驗(yàn)中所做的。

Vertex 公司的 Felicia Pagliuca 在 Melton 的實(shí)驗(yàn)室參與了 β 細(xì)胞的制造，她說：“在這種類型的治療中，有如此強(qiáng)大臨床先例的細(xì)胞治療方法并不多。”該試驗(yàn)將對 VX-880 細(xì)胞和從尸體中獲得的胰島進(jìn)行比較。

最終，研究人員希望讓接受者免于終身免疫抑制。目前的策略集中在封裝上，即通過物理屏障將移植的細(xì)胞與免疫系統(tǒng)隔離。這種封裝可以是宏觀的，即在信用卡大小的設(shè)備中填充細(xì)胞并植入，也可以是微觀的，即在輸送前將胰島單獨(dú)涂上一層屏蔽聚合物。

封裝需要一種微妙的平衡。雖然細(xì)胞需要與免疫系統(tǒng)隔離，但它們?nèi)匀恍枰@得營養(yǎng)和氧氣才能生存。佛羅里達(dá)州邁阿密大學(xué)的生物醫(yī)學(xué)工程師 Alice Tomei 解釋說：“就 β 細(xì)胞而言，為了對循環(huán)中的葡萄糖做出反應(yīng)，它們需要很好地進(jìn)入血流。如果沒有血管的形成，它們就不能真正提供良好的代謝控制。”

2014 年，ViaCyte 公司的首次大規(guī)模封裝裝置的臨床試驗(yàn)失敗了：接受者的身體將該裝置視為外來物，并在其上富集了一層免疫細(xì)胞，殺死了里面的細(xì)胞。

2021 年 6 月，ViaCyte 公司的最新試驗(yàn)報告顯示，該公司的細(xì)胞可以在人體內(nèi)成熟，并提供一定程度的臨床益處。該試驗(yàn)使用了一種穿孔的臨時封裝裝置，這些孔使血管得以在裝置內(nèi)生長，維持了細(xì)胞的存活，但受者需要長期的免疫抑制，因?yàn)槊庖呒?xì)胞也可以進(jìn)入其中。

ViaCyte 和 Vertex 公司現(xiàn)在都在開發(fā)新的宏觀封裝裝置，并且都使用了創(chuàng)新材料，以避免引起異物反應(yīng)。Vertex 公司的專利技術(shù)是公司內(nèi)部開發(fā)的，而 ViaCyte 公司則與位于特拉華州紐瓦克的材料公司 W. L. Gore 合作，該公司以 Gore-Tex 防水織物而聞名。他們共同研究的裝置現(xiàn)在正進(jìn)入 II 期試驗(yàn)。

與此同時，Tomei 則專注于微囊化，并已開發(fā)出一種水凝膠細(xì)胞涂層，在排除免疫細(xì)胞的同時允許 β 細(xì)胞發(fā)揮作用⁸。

當(dāng)前，她正與加拿大倫敦的一家再生醫(yī)學(xué)公司 Sernova 合作，研究一種方法，在引入微囊化胰島的兩周前，將細(xì)胞袋嵌入皮膚下面。在這兩周內(nèi)，新的血管會進(jìn)入袋中，并且最初的炎癥會逐步消退——這兩種情況都有助于胰島的移植。Sernova 公司目前正在進(jìn)行一項 I/II 期試驗(yàn)以評估這種細(xì)胞袋。

繼續(xù)試驗(yàn)的另一個關(guān)鍵方面是確定細(xì)胞放置的最佳位置：不同的部位在設(shè)備內(nèi)部和周圍生成血管的能力不同；當(dāng)細(xì)胞需要替換時，它們要能夠容納設(shè)備并耐受多次移植；還有就是需要考慮簡單的移植設(shè)備的舒適程度。

Melton 說：“我認(rèn)為沒有人知道該把這些設(shè)備放在哪里?！钡侥壳盀橹梗擃I(lǐng)域已經(jīng)在不同的皮下位置進(jìn)行了移植試驗(yàn)，而且，還考慮了大網(wǎng)膜——包圍腸道的一大塊脂肪組織。

除了物理上保護(hù)胰島細(xì)胞不受免疫系統(tǒng)的攻擊外，另一種方法是對它們進(jìn)行基因改造。ViaCyte 和 Vertex 公司都在探索這一點(diǎn)，但對自己的戰(zhàn)略都守口如瓶。

Melton 認(rèn)為有幾個可能的解決方案。一個是從癌細(xì)胞如何逃避免疫攻擊中尋找線索。腫瘤學(xué)研究表明，某些細(xì)胞表面蛋白的表達(dá)會抑制免疫反應(yīng)——這種現(xiàn)象可用于保護(hù) β 細(xì)胞。

另一個方案是改造細(xì)胞的抗原呈遞分子。這些分子可以被移除，或者像 Melton 正在做的那樣，被替換掉。他正在研究如果胰島細(xì)胞在胎兒形成時表達(dá)這些分子會發(fā)生什么，這些分子通常會阻止母親的免疫系統(tǒng)攻擊胎兒。

基因編輯所提供的可能性并不局限于對細(xì)胞進(jìn)行隱蔽。Kieffer 說：“這項技術(shù)還可以用來提高移植率、存活率和機(jī)體性能?！崩?，細(xì)胞可以適應(yīng)與封裝裝置或血管缺乏的移植部位相關(guān)的輕度缺氧，甚至可以更好地耐受冷凍保存。

“當(dāng)我們開始研究時，我們的目標(biāo)是制造一個正常的、天然的 β 細(xì)胞?！盡elton 說，“現(xiàn)在我有了一個不同的目標(biāo)。我不想制造普通的細(xì)胞，我想制造一個超級細(xì)胞。”

所有這些方法的問題是，細(xì)胞會變得太善于生存了。在缺乏功能性免疫監(jiān)測的情況下，如果移植的細(xì)胞感染了病毒或開始分裂——可能會導(dǎo)致癌癥或釋放過多的危險激素，因此需要有一種方法來消滅它們。

基于此，研究人員正在研究向 β 細(xì)胞注入自殺基因的方法，這種基因會在細(xì)胞分裂或給人服用特定藥物時產(chǎn)生一種細(xì)胞殺傷蛋白。

Melton 認(rèn)為，與逃避免疫攻擊相比，整合自殺基因是一個直接的挑戰(zhàn)。他夢想著在未來，細(xì)胞治療成為常規(guī)，人們可以在許多年內(nèi)，都不再擔(dān)心糖尿病問題?！拔艺J(rèn)為這很有挑戰(zhàn)性，”他說，“但我不認(rèn)為這很瘋狂?！?/p>

參考文獻(xiàn)：

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/d41586-021-01842-x

作者｜Liam Drew

編譯｜書7464

審校｜617

編輯｜笑咲

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