失眠(Insomnia)是最常見的睡眠障礙，具體表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時間減少(通常少于6h)，同時伴有日間功能障礙。根據(jù)病程可分為急性失眠、亞急性失眠和慢性失眠。失眠的治療主要包括藥物治療和非藥物治療，國內(nèi)外各大指南已有詳盡的描述。目前臨床上有許多藥物用來治療失眠，如苯二氮卓受體激動劑、褪黑素受體激動劑和具有催眠效果的抗抑郁藥物等。由于國內(nèi)失眠新藥研發(fā)和引進(jìn)的滯后，國內(nèi)失眠患者對獲益風(fēng)險更優(yōu)的藥物需求還有待滿足。
近十多年上市的失眠新藥
過去60-90年代的失眠藥物主要包括苯二氮卓類(Benzodiazepines)和非苯二氮卓類(Non-benzodiazepines)，如Zolpidem(唑吡坦)、Zaleplon(扎來普隆)等，可非選擇性激動GABA受體上不同的α亞基，但多數(shù)藥物不良反應(yīng)和禁忌情況突出，需謹(jǐn)慎使用。近十多年上市的失眠新藥及國內(nèi)情況如下表1所示，基本每隔5年有新藥上市惠及患者。
圖1.四個上市藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)
2005年在美國上市的Eszopiclone(右佐匹克隆，Lunesta)屬于非苯二氮卓類，其對GABA受體上的α1亞基更具選擇性，主要發(fā)揮催眠作用，且不良反應(yīng)較為溫和，獲益略超過風(fēng)險，但仍被FDA歸為Ⅳ類控制藥品。同年上市的Ramelteon(雷美替胺)是一種強效、高度選擇性褪黑激素受體激動劑(Melatonin receptor agonist)，也是首個無濫用和依賴性的失眠處方治療藥，但藥效溫和，與其他藥物競爭優(yōu)勢并不大。Eszopiclone / Lunesta(已有仿制藥上市)和Ramelteon(仿制藥預(yù)計2019年進(jìn)入)在2016年的銷售額均低于1億美元。
Doxepin(多塞平)較早被批準(zhǔn)用于抗抑郁及焦慮性神經(jīng)癥(規(guī)格25mg)，美國在2010年批準(zhǔn)了3mg/6mg的規(guī)格用于睡眠維持困難為特征的短期或長期失眠的治療。Suvorexant (Belsomra)是一種Orexin(食欲素)受體拮抗劑，可有效改善入睡后覺醒、睡眠總時長及睡眠效率等指標(biāo)，且不良反應(yīng)較為溫和。但FDA出于安全考慮，批準(zhǔn)的是并非最優(yōu)效果的30mg/40mg規(guī)格，而是低劑量規(guī)格20mg及以下。Suvorexant在2016的銷售額不足2億美元，雖然近幾年會持續(xù)增長，但仍難達(dá)到重磅級別，預(yù)計到2022年接近銷售峰值6億美元。
正在臨床階段的失眠藥物
當(dāng)前還是有一定數(shù)量的分子處在臨床階段，主要作用機制仍為Orexin受體拮抗或GABAα受體拮抗，如下表2所示。
走在最前面的是Eisai(衛(wèi)材株式會社)研發(fā)的Orexin受體拮抗Lemborexant，二期臨床試驗中，該藥與安慰劑相比能夠顯著改善入睡困難和睡眠維持困難，并且沒有次日持續(xù)睡意，2周后數(shù)據(jù)顯示患者的睡眠狀況與非失眠人群類似。2016年該藥在美日歐啟動三期臨床試驗(NCT02783729，NCT02952820)，預(yù)計2020年獲批上市。Lorediplon是Ferrer公司研發(fā)的長效GABAα受體拮抗劑，一項二期臨床試驗中，該藥與安慰劑相比較，5mg和10mg的Lorediplon對入睡后覺醒時間(Wake After Sleep Onset，WASO)的分別減少了約19分鐘和23分鐘。Ergomed作為Ferrer的聯(lián)合開發(fā)合作伙伴，將獲得Lorediplon上市后帶來的部分收益。
Actelion公司研發(fā)的兩個失眠藥物ACT-541468(二期)和ACT-462206(一期)均是Orexin受體拮抗劑，其中ACT-541468在2016年啟動了兩項臨床二期試驗(NCT02841709，NCT02839200)。前不久強生通過旗下瑞士子公司Janssen Holding以300億美元完成了對Actelion的收購，作為交易的部分，Actelion將其藥物發(fā)現(xiàn)和早期產(chǎn)線分拆成一家獨立的制藥公司Idorsia(其擁有慢性失眠候選藥ACT-541468等多個新藥研發(fā)項目)。國內(nèi)在失眠新藥領(lǐng)域也有相關(guān)公司進(jìn)入，如浙江京新藥業(yè)從Evotec引進(jìn)的GABAα受體拮抗劑EVT-201(二期，CTR20150664)，揚子江藥業(yè)(海雁醫(yī)藥)與藥明康德合作研發(fā)的Orexin受體拮抗劑YZJ-1139也在年初通過了CDE的臨床批準(zhǔn)。這些臨床藥物大多還沒有具體的結(jié)果信息，不確定性因素依然存在，失眠的日子里祈禱它們得出喜人的結(jié)果吧！
失眠新藥停研情況
失眠藥物的研發(fā)風(fēng)險依舊較高，從臨床一期到注冊階段的失敗相關(guān)藥物如下表3所示，其中二期停研占比高達(dá)50% (6/12)，涉及藥企主要為GSK、Merck、Sanofi等，作用機制也主要是Orexin受體拮抗和5-HT2a受體拮抗。
Eplivanserin于2008年第四季度由Sanofi向FDA和EMA提交上市注冊申請，但因獲益風(fēng)險評估未通過而于2009年12月撤回了對Eplivanserin的注冊申請，并最終放棄了該藥針對失眠適應(yīng)癥的進(jìn)一步研發(fā)。Actelion和GSK共同研發(fā)的Orexin受體拮抗Almorexant在臨床三期試驗中由于安全性問題而被迫終止。Merck研發(fā)的5-HT2a受體拮抗Esmirtazapine達(dá)到臨床三期時，Merck內(nèi)部的策略調(diào)整使其放棄了Esmirtazapine對失眠和潮熱適應(yīng)癥的進(jìn)一步研發(fā)。GSK的兩個NK1受體拮抗劑主要用于術(shù)后或化療后嘔吐惡心的適應(yīng)癥，在失眠領(lǐng)域做了幾次臨床就沒有后續(xù)進(jìn)展了。從以上各個上市、臨床、停研情況來看，相關(guān)作用機制還不能完全否定，停研與分子本身的性質(zhì)關(guān)聯(lián)較大。一次次停研，又有多少人要“失眠”了。
失眠藥物市場上目前主要以仿制藥為主，如非苯二氮卓類和具有催眠作用的低劑量抗抑郁藥物，加上OTC市場和非藥物治療的完善(如cognitive–behavioural therapy for insomnia，CBT-I)， 創(chuàng)新藥面臨的競爭形勢也會對其銷售額帶來一定影響。但當(dāng)前對失眠病因病理、可能的生物標(biāo)記物和最佳療法的理解還是有局限的，已上市藥物的證據(jù)強度還是弱(Weak)級別，因此失眠(尤其是慢性失眠)新藥的研發(fā)也還需進(jìn)一步探索更加有效的創(chuàng)新藥物。夜深了，那些燈火通明的實驗室里，依舊有人忙碌著；失眠的人靜靜的等待著，相信那個優(yōu)質(zhì)的失眠藥物會出現(xiàn)，等著等著，天終于亮了。
參考資料：
1.Insomnia disorder, Nature Reviews Disease Primers (2016)
2.Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults, American Academy of Sleep Medicine (2017)
3.中國成人失眠診斷與治療指南，中華神經(jīng)科雜志(2012)
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