腫瘤免疫療法是利用人體免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤的一種治療思路，產(chǎn)業(yè)界在近年成功開發(fā)了PD-1、CAR-T等劃時(shí)代的治療藥物。偶聯(lián)藥物則是將精準(zhǔn)靶向和強(qiáng)力殺傷兩種治療需求整合在一起而設(shè)計(jì)開發(fā)的一種藥物形態(tài)，這種理念從源頭上講并不算特別新穎，但是偶聯(lián)藥物的開發(fā)在近兩年一片火熱也是不爭的事實(shí)。這背后既有FDA批準(zhǔn)數(shù)款A(yù)DC新藥和制藥巨頭大舉殺入該領(lǐng)域催發(fā)的投資熱情，也有科學(xué)技術(shù)進(jìn)步將創(chuàng)意變成現(xiàn)實(shí)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)。
在偶聯(lián)藥物領(lǐng)域，除了眾所周知的抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates, ADCs）之外，大家對于小分子偶聯(lián)藥物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）或許也不陌生，另外也可能會對各種新興的眼花繚亂的偶聯(lián)技術(shù)概念有所耳聞，比如多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）、抗體免疫刺激偶聯(lián)藥物（ISAC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯(lián)物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）、抗體生物聚合物偶聯(lián)物（ABC），讓人不得不感慨“萬物皆可偶聯(lián)”。今天，我們主要介紹另外一種藥物偶聯(lián)形式——放射性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）。
大家對于RDC這個(gè)概念可能不太熟悉，但說到醫(yī)學(xué)影像、放射療法、氯化鐳等，可能就熟悉很多，RDC藥物其實(shí)就是這些診療手段或者治療形式的另外一種創(chuàng)新展現(xiàn)形式。RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但其實(shí)已經(jīng)有不少新藥開發(fā)成功案例，尤其是近幾年被FDA批準(zhǔn)的RDC藥物呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢，暗示著RDC賽道的藥物開發(fā)可能正在升溫。其中，(177镥)镥氧奧曲肽是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的放射性藥物，2020年銷售額達(dá)到4.45億美元。最新獲得FDA批準(zhǔn)的RDC藥物是加利福尼亞大學(xué)開發(fā)的68 Ga PSMA-11，這是第一個(gè)用于前列腺癌PSMA陽性病灶PET成像的藥物，適用于疑似前列腺癌轉(zhuǎn)移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌復(fù)發(fā)的患者。
FDA近5年批準(zhǔn)的RDC藥物
何為RDC藥物？
廣義上來說，RDC藥物從偶聯(lián)藥物的形式上也可以劃分為抗體靶向的核素抗體偶聯(lián)藥物（Radionuclide Antibody Conjugates，RAC），以及基于小分子（包括多肽）的核素偶聯(lián)藥物。
RDC作為一種創(chuàng)新的藥物形式，既與ADC和SMDC有許多相似之處，也有截然不同的差異，一定程度上更像是ADC和SMDC的集成者。在藥物結(jié)構(gòu)上，RDC主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體或小分子（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（ Chelator）和細(xì)胞毒/成像因子（放射性同位素， radioisotope）構(gòu)成，這也是RDC和ADC與SMDC的相似之處。RDC與ADC和SMDC的最大差異是藥物載荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素；使用不同的醫(yī)用核素，可以啟到顯像或治療的不同功能，部分核素兼?zhèn)鋬煞N能力。
由于放射性同位素的小尺寸（僅一個(gè)原子）導(dǎo)致放射性同位素的低穩(wěn)定性和不可控性。因此，期望將放射性同位素綴合并固定到較大的功能實(shí)體，例如抗體，實(shí)現(xiàn)更好地控制。放射性標(biāo)記的抗體（抗體-放射性同位素探針）能夠識別特定抗原并與之相互作用，以提供針對性的成像或?qū)θ梭w腫瘤細(xì)胞的特定損害。同時(shí)，對于實(shí)體瘤，使用小尺寸抗體（例如單結(jié)構(gòu)域抗體或scFv）偶聯(lián)的放射性同位素探針，由于其小尺寸和良好的組織穿透能力，具有更高的優(yōu)勢，可更清晰的顯示腫瘤并監(jiān)測進(jìn)展。
因此，眾多生物制藥公司開始開發(fā)單克隆抗體作為放射性核素的運(yùn)載工具，用于各種癌癥的成像和治療。癌癥患者首先接受能夠?qū)δ[瘤體積成像的放射性核素抗體，通過使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）和/或正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）等形式，獲得一種或多種腫瘤組合圖像，這些技術(shù)也可以擴(kuò)展到結(jié)合了PET（或SPECT）和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）的混合成像系統(tǒng)，形成由伽馬射線和X射線（PET/CT）繪制的兩個(gè)圖像，從而實(shí)現(xiàn)更高的診斷效率和準(zhǔn)確性。
概括而言，治療性RDC是運(yùn)用抗體或小分子（包括多肽）的靶向作用來實(shí)現(xiàn)精確放療的目的，對腫瘤進(jìn)行高劑量殺傷的同時(shí)降低對正常組織的輻射，從而減少副作用。診斷性RDC攜帶放射性核素，可以實(shí)現(xiàn)影像學(xué)功能，用于腫瘤的掃描、成像和診斷，滿足集核素治療診療于一體的臨床需求，近年來對用于PET診斷藥物的研制愈發(fā)火熱。
鑒于抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相較于小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）有更成熟的技術(shù)理論基礎(chǔ)，而且ADC和核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC）也都有成功的上市藥物，因此本文主要通過對比ADC和RAC的異同來介紹放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）。如無特殊說明，下文所指的RDC藥物泛指核素抗體偶聯(lián)藥物（RAC）。
RDC藥物的組成
1. 靶向配體（Targeting ligand）
無論在ADC還是在RDC偶聯(lián)藥物中，靶向配體都是起到精準(zhǔn)定位的作用，引導(dǎo)細(xì)胞毒或放射性核素到達(dá)靶標(biāo)。因此，在抗體的選擇和使用上，不妨參考ADC藥物的優(yōu)勢和要求。
RDC藥物的開發(fā)過程中，同樣也面臨著與ADC藥物相同的發(fā)展路徑和問題。早期的臨床研究中，RDC藥物未能對癌癥治療產(chǎn)生顯著影響，主要也是與單克隆抗體的鼠源性相關(guān)[1]，通過使用嵌合、人源化或完全人源的單克隆抗體，已經(jīng)規(guī)避了利用鼠源抗體的局限性。由此，2003年，RDC藥物也隨著抗體藥物和ADC藥物的發(fā)展，在癌癥治療領(lǐng)域獲得了突破性進(jìn)展，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)碘[131I]托西莫單抗、替伊莫單抗上市。
2. Linker & chelator
RDC藥物由于載荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在Linker的選擇上與ADC和SMDC藥物有所不同。雖然，RDC藥物的抗體和放射性核素之間由Linker和螯合放射性核素基團(tuán)（chelator）兩部分組成，但是，畢竟是作為將抗體和放射性核素連接在一起的基團(tuán)，不妨作為整體來考慮。
在螯合物通過Linker與抗體鏈接的手段上，可以采用常規(guī)的反應(yīng)性官能團(tuán)共價(jià)結(jié)合的形式。N-羥基琥珀酰亞胺酯（NHS）、硫氰根（SCN）和酸酐是這種策略最常用的反應(yīng)性親電子基團(tuán)，可在堿性條件下（pH 7.2-9）與抗體上賴氨酸的ε-氨基反應(yīng)。這種條件下，含NHS或SCN的螯合劑可輕松與抗體偶聯(lián)形成強(qiáng)共價(jià)鍵。螯合劑附著后，通過絡(luò)合過程進(jìn)行放射性標(biāo)記。但是，如果使用NHS或SCN進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)反應(yīng)，可能會導(dǎo)致缺乏位點(diǎn)的特異性和劑量控制，類似于ADC中的隨機(jī)偶聯(lián)和不精準(zhǔn)DAR。
自發(fā)的螯合劑-抗體結(jié)合可降低對靶受體的親和力，不易形成最佳的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此，迫切需要開發(fā)更理想的化學(xué)選擇方法將螯合劑與抗體結(jié)合。
通常，將放射性元素螯合至抗體需要借助螯合劑（Chelator）。131I、123I等非金屬元素的核素可通過共價(jià)鍵結(jié)合到單克隆抗體的酪氨酸殘基或小分子上，金屬核素則需要通過以DOTA、DTPA為代表的大環(huán)和酸性分子螯合劑偶聯(lián)。
參考文獻(xiàn)[3]
3. 有效載荷/成像因子
RDC藥物作為一種腫瘤放射免疫治療（RIT），藥物最佳的放射性核素選擇取決于具體的應(yīng)用場景。
放射性同位素（也稱放射性核素）是具有過多能量的原子，原子核能自發(fā)地發(fā)射出粒子或射線，釋放出一定的能量，同時(shí)質(zhì)子數(shù)或中子數(shù)發(fā)生變化，并轉(zhuǎn)變成另一種元素的原子核。元素的這種特性叫放射性，這樣的過程叫放射性衰變，衰變主要包括α衰變、β衰變、電子俘獲和同質(zhì)異能γ躍遷。衰變是一個(gè)隨機(jī)過程在單個(gè)原子水平上發(fā)生，并且無法預(yù)測一個(gè)特定的原子。放射性同位素可以天然存在，也可以人工制備。盡管低水平的自然暴露于放射性同位素是無害的，但長期的暴露于較高水平的放射性同位素對包括人類在內(nèi)的活生物體均有害。
因此，考慮到放射性核素的物理性質(zhì)和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和腫瘤治療目的，大多數(shù)放射免疫療法臨床開發(fā)計(jì)劃都涉及使用β衰變放射性核素。另一方面，各種研究表明，用于靶向治療的理想放射性核素必須具有以下基本特征[1]：
放射性核素發(fā)出的能量應(yīng)低于40 keV；
光子與電子的發(fā)射比不應(yīng)超過2 units；
放射性核素的理想半衰期應(yīng)在30 min~10 days；
為了產(chǎn)生“醫(yī)學(xué)”放射性核素，子代放射性核素必須穩(wěn)定且半衰期大于60 days。
RDC作用機(jī)制
在作用機(jī)制上，雖然RDC與ADC和SMDC攜帶的“載荷”不同，但RDC與ADC藥物常用微管毒素（MMAE、MMAF、DM1 DM4）和DNA損傷毒素載荷所達(dá)到的目的類似，都是造成細(xì)胞損傷累積干擾細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)。眾所周知，放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細(xì)胞。
基于對放射療法的認(rèn)知，可以預(yù)見，RDC藥物也將與多種抗腫瘤機(jī)制藥物，如PD-1、CDK4/6、PARP等，可能存在機(jī)制協(xié)同的抗腫瘤作用。
全球RDC藥物管線分析
雖然成功上市的RDC藥物沒有ADC多，市場銷售業(yè)績也沒有ADC藥物的輝煌，但是已經(jīng)有新藥成功開發(fā)上市，這相較于小分子偶聯(lián)藥物（SMDC）而言無疑已經(jīng)算是成功典范；此外，RDC藥物的靶點(diǎn)多樣性雖然不能與ADC比肩，但是較SMDC已然豐富很多。因此，RDC藥物還是有比較好的競爭力和潛力。
全球獲批的放射性核素偶聯(lián)藥物極少，而且處于臨床研究的項(xiàng)目也較為稀缺。從靶點(diǎn)上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項(xiàng)目最多，在ADC藥物中較受歡迎的Her2靶標(biāo)，RDC藥物也有涉及。在適應(yīng)癥上，RDC藥物與ADC藥物相同，也是主要集中在腫瘤領(lǐng)域。不過，RDC藥物在診斷（成像）領(lǐng)域上市的藥物更多，體現(xiàn)了與ADC和SMDC的差異，也正說明了RDC藥物的雙重功能。
RDC藥物的商業(yè)價(jià)值得到制藥巨頭的認(rèn)可。2017年諾華以39億美金收購 Advanced Accelerator Applications獲得其放射性偶聯(lián)藥物 Lutathera（177Lu與長效增長素抑制激素類似物octreotate的偶聯(lián)物），用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這款藥物在2020年為諾華帶超過4.45億美元的收入；諾華在2018年10月又以21億美元收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。
諾華在2018年10月又以21億美元收購Endocyte，獲得其小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。3月23日諾華公布Ⅲ期試驗(yàn)VISION（NCT03511664）研究結(jié)果，在治療PSMA+轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者中，177Lu-PSMA-617 vs. BSC（最佳標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）顯著改善了總生存期（OS）和放射學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS），達(dá)到主要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)于今年向FDA和EU遞交其上市申請。
另一制藥巨頭拜耳也對RDC藥物進(jìn)行了布局。在其公開的管線中，腫瘤臨床早期的在研產(chǎn)品共計(jì)11款（不含上市藥物的新適應(yīng)癥研究），RDC藥物便占據(jù)了4席，足見拜耳對RDC藥物的重視。拜耳RDC藥物的靶標(biāo)主要涉及Her2、CD20、CD22、MSLN，適應(yīng)癥也涵蓋了血液瘤和實(shí)體瘤。
由于RDC藥物尚未得到廣泛關(guān)注，加上技術(shù)難度和政策壁壘，國內(nèi)布局企業(yè)十分少見。遠(yuǎn)大醫(yī)藥在2020年11月與澳大利亞RDC藥物研發(fā)公司Telix簽訂合作協(xié)議，一舉獲得多款具備First in Class潛力的腫瘤診斷（TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx）和治療（TLX591、TLX250、TLX101）的全球創(chuàng)新型RDC產(chǎn)品在大中華區(qū)（包括香港、澳門、臺灣）的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，是國內(nèi)布局治療+診斷性RDC藥物最多的企業(yè)。其中，TLX250-CDx還被FDA授予了突破性療法資格，已經(jīng)向FDA和澳大利亞治療商品管理局（TGA）提交上市申請，并獲得TGA優(yōu)先審評。
在放射性藥物布局方面，除了RDC藥物，遠(yuǎn)大醫(yī)藥之前還曾于2018年收購澳大利亞SirtexMedical公司，獲得了全球唯一一款被FDA正式批準(zhǔn)的放射性微球產(chǎn)品釔[90Y]樹脂微球，相當(dāng)于借此獲得了一個(gè)核放射科學(xué)治療性產(chǎn)品研發(fā)和市場化銷售的國際性平臺，這也是其繼續(xù)投資布局RDC藥物的基礎(chǔ)。遠(yuǎn)大醫(yī)藥已于 2020年11月26日在中國提交了釔[90Y]樹脂微球的上市申請。
小結(jié)
相較于熱門靶標(biāo)漸顯擁擠的ADC藥物，RDC藥物為我們提供了另外一種形式。RDC藥物的治療潛力仍然有待挖掘，其在機(jī)制藥物上可以與多種抗腫瘤藥物協(xié)同，如小分子細(xì)胞周期抑制劑（CDK4/6、PARP、Wee1），因此也存在聯(lián)合治療增效的可能。隨著國際制藥巨頭的加入和產(chǎn)品布局，RDC藥物有望成為新的高速發(fā)展賽道。
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