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1.高脂血癥流行病學(xué)及治療藥物：根據(jù)《中國血脂管理指南(2023年版)》數(shù)據(jù)表明，中國成人血脂異常患病人數(shù)高達(dá)40.4%，人群血清膽固醇的升高將導(dǎo)致2010-2030年期間我國心血管病事件增加約920萬，我國兒童青少年高TG血癥患病率也有明顯升高，預(yù)計(jì)未來中國成人血脂異?；疾〖跋嚓P(guān)疾病負(fù)擔(dān)將繼續(xù)加重。絕大多數(shù)國家和地區(qū)的血脂管理指南均推薦降低LDL-C作為降脂治療的首要的目標(biāo)。目前把抑制膽固醇合成的他汀類藥物作為指南推薦的首選，只有當(dāng)他汀類藥物治療后LDL-C不達(dá)標(biāo)時(shí)，考慮聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑和/或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草菌素9(PCSK9) 抑制劑進(jìn)行治療。

2.他汀類藥物的個(gè)體化用藥：相關(guān)研究表明，中國人群服用他汀類藥物發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)比歐美人群高10倍，而且服用他汀類藥物后的疾病發(fā)生率也高達(dá)7%-29%，同時(shí)部分患者應(yīng)用他汀之后的血脂控制狀況仍然不能令人滿意，加大藥物劑量有時(shí)達(dá)標(biāo)率也不是特別理想。他汀類藥物的安全性、有效性的個(gè)體差異很大，受患者的基因、年齡、性別、合并用藥等多種因素影響，從他汀精準(zhǔn)用藥的角度考慮，遺傳因素是需要特別關(guān)注的問題。參與他汀類藥物肝臟代謝的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP1B1)(SLCO1B1編碼)及載脂蛋白E(ApoE編碼)的基因多態(tài)性可影響他汀的血漿及肝臟濃度，從而影響他汀類藥物的安全性和療效。

3.SLCO1B1基因參與他汀藥代動(dòng)力學(xué)：SLCO1B1基因在人群中已發(fā)現(xiàn)超過40個(gè)突變位點(diǎn)，其中4號(hào)外顯子SLCO1B1 c.388 A>G (rs2306283)和5號(hào)外顯子SLCO1B1 c.521 T>C(rs4149056)突變率高，且意義顯著。當(dāng)388、521這兩個(gè)位點(diǎn)發(fā)生基因突變，會(huì)導(dǎo)致有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的活性下降，使血液里的他汀轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝能力不足，導(dǎo)致血藥濃度的升高，對(duì)細(xì)胞尤其是線粒體產(chǎn)生毒性，從而影響骨骼肌產(chǎn)生毒性，最終引起橫紋肌溶解或者肌痛的不良反應(yīng)。SLCO1B1 c.388A>G和c.521T>C共形成4種單倍型1*a (c.388A+c.521T)，*5 (c.388G+c.521C)，1*b (c.388G+c.521T)，*15 (c.388A+c.521C)，4種單倍型構(gòu)成9種不同基因型。521位點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致中度或者重度橫紋肌的溶解或者疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而這種風(fēng)險(xiǎn)也提示可能需要使用較低或者是中等劑量的他汀進(jìn)行個(gè)體化的用藥。

從PharmGKB網(wǎng)站上也可以查詢到，2022年CPIC更新中，7種他汀SLCO1B1基因CPIC LEVEL均為A級(jí)，對(duì)于不同的他汀類藥物，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等臨床注釋的等級(jí)也都升到了A級(jí)，這提示SLCO1B1基因的變異可能導(dǎo)致肌病的風(fēng)險(xiǎn)升高，他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的減少，增加血漿中的濃度。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施指南(CPIC)2014就指出，521位點(diǎn)突變提示要使用低劑量辛伐他汀或者其它他汀并應(yīng)常規(guī)監(jiān)測肌酸激酶，在2022版指南進(jìn)一步說明了，當(dāng)出現(xiàn)521位點(diǎn)的基因突變，這提示他汀屬于中風(fēng)險(xiǎn)或者高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，在運(yùn)用不同的他汀強(qiáng)度治療的情況下，應(yīng)該怎么選擇，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的制定是根據(jù)SLCO1B1 c.521 T>C多態(tài)性進(jìn)行分類。

4.幾項(xiàng)國內(nèi)外的既往的研究：（1）發(fā)表在2010年《柳葉刀》上非常經(jīng)典的SEARCH研究，其納入到12,064人參與的辛伐他汀預(yù)防心梗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)其中有一個(gè)SNP和疾病顯著相關(guān)且與rs4149056 (c.521T>C) 連鎖遺傳，通過這個(gè)結(jié)論可以發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因CC純合肌病6年累積發(fā)生率為18%，而CT基因型的6年肌病累積發(fā)生率為3%，TT純合的6年肌病累積發(fā)生率僅為6%，預(yù)示著基因產(chǎn)生突變和肌病風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)。（2）研究涵蓋了14項(xiàng)薈萃分析 (美國或加拿大3，英國5，荷蘭1，意大利1，巴西1，日本1，捷克1，中國1)，包括3265名肌病患者和7743名對(duì)照組。不管純合、突變個(gè)體和野生、雜合個(gè)體比較，還是分別比較或者基因頻率之間堿基突變進(jìn)行的比較，都認(rèn)為當(dāng)521位點(diǎn)發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致他汀誘發(fā)的肌病風(fēng)險(xiǎn)更大。另外一個(gè)結(jié)論，當(dāng)受試者接受辛伐他汀或者瑞舒伐他汀的時(shí)候，這與521TT相比，521CC+TC與肌病變風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。（3）發(fā)表于2018年、由杜克大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在國際首次頒布應(yīng)用SLCO1B1基因檢測指導(dǎo)他汀重啟的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，納入了159例明確有他汀肌病史的患者，分成常規(guī)的對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組用基因檢測進(jìn)行指導(dǎo)之后，分為突變組和非突變組。非突變組的患者已經(jīng)停藥，重啟他汀使用沒有服過的他汀，突變組指導(dǎo)服用瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀的任何一種，常規(guī)治療組服用之前沒有用過的他汀。主要終點(diǎn)事件：重啟他汀治療的依從性；次要終點(diǎn)事件包括：重啟他汀的患者例數(shù)，LDL-C水平以及患者對(duì)他汀治療的看法。通過結(jié)果可以看到，與常規(guī)治療組相比，GIST組的新他汀處方更多，治療3個(gè)月時(shí)的LDL-C水平更低，雖然沒有完成主要終點(diǎn)事件的預(yù)期，沒有證實(shí)基因檢測可以改善他汀用藥的依從性，但是研究證實(shí)基因檢測能夠幫助更多有肌病史停藥的患者重啟他汀治療，并更有效地降低LDL-C水平。

5.ApoE基因參與他汀的藥效動(dòng)力學(xué)：ApoE基因與他汀類藥物的降脂效果密切相關(guān)。ApoE基因主要有兩個(gè)SNP，分別為ApoE c.388 T>C，ApoE c.526 C>T，可以形成三種單倍體，分別是ApoE2、ApoE3和ApoE4，有研究報(bào)道顯示他汀的降脂療效欠佳和ApoE4緊密相關(guān)，療效明顯低于ApoE2、ApoE3。上文提到了心血管疾病的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素被認(rèn)為和腦部健康息息相關(guān)，而ApoE基因除了和他汀類藥物的療效相關(guān)以外，也被證實(shí)和阿爾茨海默癥(AD)發(fā)生緊密相關(guān)。在AD的風(fēng)險(xiǎn)基因中研究最多的就是ApoE基因，發(fā)現(xiàn)ApoE4參與調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白的生成，也影響星型膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元對(duì)蛋白的清除。通過PharmGKB網(wǎng)站查詢，可以看到臨床注釋，針對(duì)阿托伐他汀療效CPIC LEVEL是D級(jí)，對(duì)阿爾茨海默癥的臨床注釋為LEVEL3的級(jí)別，等級(jí)并不是特別高，分析可能與納入研究的中國人群比較少有關(guān)。我國自己研究數(shù)據(jù)表明，中國人群的AD患者比全球患者高出了近20%，《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南(2020年版)》、《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療中國專家共識(shí)2021》把ApoE納入到檢測范圍，不管阿爾茨海默癥還是輕度的認(rèn)知障礙，ApoE基因的檢測都會(huì)起到非常重要的作用。

綜上所述，ApoE基因的3種單倍型兩兩組合，可以組合成6種基因型別：E2/E2、E2/E3、E3/E4、E4/E4、E3/E3、E2/E4，主要是E4基因的突變，不管雜合突變還是純合突變，都會(huì)導(dǎo)致他汀的降脂療效以及患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，倍數(shù)逐級(jí)增加。

6.國內(nèi)外既往研究：（1）2011年的一個(gè)研究結(jié)果顯示，ApoE基因型與高血脂癥臨床年齡以及降脂療效顯著相關(guān)，ApoE4與高血脂癥臨床發(fā)病年齡靠前相關(guān)，ApoE4基因型攜帶者LDL降低率11.8±2.3%，降脂療效低于非ApoE基因型攜帶者(LDL降低率19.98±2.3%，p＝0.003)。（2）2019年我國的一篇研究，納入1002例來自武漢大學(xué)中南醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院和山東省立醫(yī)院的血脂異常的ASCVD患者，均接受藥物阿托伐他汀(10 mg/d)或瑞舒伐他汀(5mg/d) 治療至少4周，并檢測ApoE E2/E3/E4等位基因型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，E4組LDL-C基線最高，E2、E3、E4之間有顯著性差異；與其他表型相比，E2表型對(duì)TG、總膽固醇(TC)和LDL-C降低百分比有更好的反應(yīng)。（3）首都醫(yī)科大學(xué)賈建平教授團(tuán)隊(duì)在《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇健康生活方式延緩記憶衰退的文章。從2009年開始，有2.9萬人參與，進(jìn)行ApoE基因的檢測，研究目的是確定一種最佳的生活方式來防止老年人的記憶喪失，健康的生活方式包括6條：健康飲食、體育鍛煉、社會(huì)接觸、認(rèn)知活動(dòng)、戒煙限酒，根據(jù)這幾項(xiàng)分成幾個(gè)組別，占4-6項(xiàng)是良好的生活方式組，占2-3項(xiàng)為平均的生活方式組，0-1項(xiàng)是不良生活方式組，通過分組人群進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使是ApoE基因攜帶者健康的生活方式也能減緩記憶衰退。這項(xiàng)研究說明，基因檢測報(bào)告解讀有風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候，通過健康的生活方式，也可以改善、減緩記憶衰退的風(fēng)險(xiǎn)。（4）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院他汀用藥基因檢測從2016年開展，至今已經(jīng)檢測了7萬多例，簡單匯總4個(gè)位點(diǎn)的基因頻率，與gnomAD官網(wǎng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)基本符合已經(jīng)報(bào)道的東亞人群數(shù)據(jù)，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道人數(shù)更多、更完整，期待在最短的時(shí)間內(nèi)發(fā)出文章、更新數(shù)據(jù)。藺亞暉副研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇文章，針對(duì)冠心病患者ApoE基因型與脂蛋白譜的相關(guān)性，納入了360例冠心病人群，進(jìn)行基線資料、臨床生化指標(biāo)的收集，一些臨床指標(biāo)包括核磁、疾病嚴(yán)重程度的Gensini評(píng)分、病變支數(shù)等等，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，（1）他汀治療后的三組ApoE基因型之間LDL-C水平?jīng)]有顯著差異；（2）NMR檢測的脂蛋白顆粒濃度及其組成說明E2和E4組之間的冠心病風(fēng)險(xiǎn)不同；（3）E4組具有更高濃度的致動(dòng)脈粥樣硬化LDL亞類顆粒和血脂成分，而E2組相反。研究結(jié)果表明，除他汀類藥物外，還應(yīng)為E4攜帶者設(shè)計(jì)個(gè)體化和強(qiáng)化的降脂方案。

檢驗(yàn)科需要在最短的時(shí)間，把最準(zhǔn)確的結(jié)果呈現(xiàn)給臨床。在樣本量越來越大的情況下，如何保證工作效率和檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性？筆者認(rèn)為應(yīng)該從以下幾方面入手：（1）對(duì)設(shè)備的更新：比如，他汀的藥物基因組學(xué)檢測需檢測4個(gè)位點(diǎn)，現(xiàn)有的試劑盒都是4個(gè)反應(yīng)，1個(gè)96孔板上只能檢測24個(gè)樣本，當(dāng)每天有100-200個(gè)樣本的時(shí)候，工作量非常大，我們從開始的手工排槍或者單槍加樣，嘗試去使用新的設(shè)備，如可調(diào)間距電動(dòng)移液器，可實(shí)現(xiàn)節(jié)約成本、提高工作效率；（2）自動(dòng)化平臺(tái)：自動(dòng)化平臺(tái)在新冠期間發(fā)揮了巨大的作用，在后疫情時(shí)代，可以在現(xiàn)有工作站的平臺(tái)基礎(chǔ)上去開展現(xiàn)在所有的分子檢測項(xiàng)目，當(dāng)然需要和工作站的程序開發(fā)人員溝通開發(fā)新的一套程序；（3）研發(fā)結(jié)果判讀軟件：從2016年起，我們與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院信息中心共同研發(fā)分子定性項(xiàng)目重復(fù)開單提醒軟件，并在2019年更新到V2.0版本。當(dāng)患者曾經(jīng)在我院做過他汀藥物基因組學(xué)檢測或者從一個(gè)病房轉(zhuǎn)到另一個(gè)病房又開具一套檢測，開醫(yī)囑的時(shí)候軟件的醫(yī)生界面會(huì)提示該患者已經(jīng)做過相同的檢測，并提示檢測時(shí)間和基因型。讓醫(yī)生第一時(shí)間知道患者檢測結(jié)果，第一時(shí)間進(jìn)行主動(dòng)的調(diào)藥，把處方開藥前置，檢測關(guān)口前移。