導(dǎo)讀
藥物基因組學(xué)以功能基因組學(xué)和分子藥理學(xué)為基礎(chǔ)，通過(guò)研究藥物代謝酶基因、藥物受體基因、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因多態(tài)性與藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥物安全性之間的關(guān)系，闡明基因多態(tài)性對(duì)不同個(gè)體藥物反應(yīng)的影響，旨在為個(gè)體化藥物治療、新藥研發(fā)、臨床試驗(yàn)提供科學(xué)依據(jù)。針對(duì)不同基因多態(tài)性個(gè)體，藥物基因組學(xué)有助于建立具有個(gè)體化差異的臨床用藥方案，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)乃幬飫┬图坝盟巹┝浚够颊卟粌H能獲得藥物的最佳療效，還能減免藥物的不良反應(yīng)，真正達(dá)到合理用藥的目的。
藥物基因組學(xué)在氯吡格雷個(gè)體化治療中的作用
阿司匹林或氯吡格雷抑制血小板聚集的作用存在很大的個(gè)體差異，抑制血小板程度不足則導(dǎo)致主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加，而過(guò)度抑制則又使出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮患者相關(guān)基因型，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。2010年3月， FDA發(fā)布了氯吡格雷抵抗的黑框警示，提示使用氯吡格雷后出現(xiàn)主要心血管不良事件與CYP2C19等位基因的功能缺失有關(guān)。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)針對(duì)黑框警示提出了以下建議：基因檢測(cè)結(jié)果為慢代謝型的患者，建議考慮其他抗血小板藥物，如普拉格雷和替格瑞洛，或者增加氯吡格雷的使用劑量，但將明顯增加主要心血管不良事件的發(fā)生率；或者在氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合使用的基礎(chǔ)上再使用第三種藥物，如西洛他唑、ω-脂肪酸、雙嘧達(dá)莫，對(duì)于后兩種，建議應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血小板功能。在根據(jù)基因型指導(dǎo)的個(gè)體化用藥中應(yīng)綜合考慮引起心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高的各種因素，以取得最佳的藥物治療效果。
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藥物基因組學(xué)在華法林個(gè)體化治療中的作用
目前已經(jīng)報(bào)道了四十多種華法林藥物基因組學(xué)給藥算法，其中國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)建議的算法最為準(zhǔn)確。國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)建議，根據(jù)臨床數(shù)據(jù)、CYP2C9、VKORC1、CYP4F2 和CYP2Crs12777823基因變異與華法林劑量間的相關(guān)性，根據(jù)藥物遺傳學(xué)算法計(jì)算華法林劑量，能獲得更好的臨床效果。此外，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)最近將華法林藥物遺傳學(xué)檢測(cè)指南從不推薦升級(jí)到可考慮。而在我國(guó)，已將華法林藥物基因組學(xué)檢測(cè)納入到醫(yī)保項(xiàng)目，此舉有助于臨床檢測(cè)基因型的推廣，有助于華法林個(gè)體化治療的實(shí)現(xiàn)，能極大地提高華法林治療的安全性。
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藥物基因組學(xué)在美托洛爾個(gè)體化治療中的作用
美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的美托洛爾藥物說(shuō)明書指出，CYP2D6 慢代謝或中間代謝基因型患者在使用CYP2D6 抑制劑進(jìn)行治療時(shí)，會(huì)成倍增加美托洛爾的血漿濃度，從而降低美托洛爾對(duì)心臟β1受體的選擇性。荷蘭藥物遺傳學(xué)工作組提出了基于CYP2D6基因型的美托洛爾給藥方案建議，即CYP2D6 慢代謝基因型患者，如果需要逐步降低心率或出現(xiàn)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩，建議不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量25% 條件下以較小的劑量逐漸增加；對(duì)于中間代謝型患者，在不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%條件下以較小的劑量逐漸增加；對(duì)于超快代謝型患者，使用美托洛爾的最大劑量，如果通過(guò)調(diào)整劑量仍然達(dá)不到理想的療效，則換用比索洛爾、卡維地洛或阿替洛爾等其他藥物進(jìn)行治療。但目前FDA未提出使用β受體阻滯劑前需要進(jìn)行基因型檢測(cè)。
目前，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟、加拿大藥物基因組學(xué)藥品安全網(wǎng)組織、荷蘭皇家藥學(xué)藥物基因組學(xué)工作組促進(jìn)協(xié)會(huì)已經(jīng)在PharmGKB 網(wǎng)站發(fā)布了關(guān)于華法林、氯吡格雷、他汀類藥物、美托洛爾等心血管藥物的基因型給藥劑量指南。在指南的指導(dǎo)下，醫(yī)生可根據(jù)患者基因型檢測(cè)結(jié)果給出更為合適的用藥劑量。藥物基因組學(xué)的發(fā)展開(kāi)啟了個(gè)體化藥物治療的新模式，通過(guò)測(cè)定患者已知的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體基因及其活性，就可以根據(jù)基因型制定相對(duì)應(yīng)的臨床給藥方案，從而提高藥物療效、避免藥物的毒副作用。
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華銀健康 助您“優(yōu)選”用藥
藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)心血管疾病藥物治療和新藥開(kāi)發(fā)方面具有重要的應(yīng)用前景，可指導(dǎo)臨床用藥選擇、調(diào)整給藥劑量，提高藥物療效的同時(shí)避免藥物的毒副反應(yīng)。
為向臨床提供更好的服務(wù)，華銀健康已開(kāi)展高血壓病個(gè)體化藥物治療基因檢測(cè)項(xiàng)目，可向臨床醫(yī)生提供更精準(zhǔn)、可靠的診斷結(jié)果，以指導(dǎo)臨床進(jìn)行個(gè)體化用藥診療，縮短患者用藥路徑，降低治療成本。
資料來(lái)源：整合《姚鳳，王維蓉，林蓉.藥物基因組學(xué)在心血管藥物個(gè)體化治療及新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2018.10（177）：50-56.》
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