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糖尿病合并腎功能不全降糖藥該如何選用，別糾結，這篇文章介紹的很全面

慢性腎功能不全（CKD）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，我們知道強化血糖控制可延緩蛋白尿和腎小球濾過率（GFR）下降的發(fā)生和發(fā)展，但2型糖尿病合并腎功能不全的患者，很多降糖藥受腎小球濾過率下降的影響使用都受到限制，那么對于合并CKD的糖尿病患者，降糖藥到底該如何選擇呢？筆者參考文獻，做一總結，以饗讀者。

糖尿病腎病的發(fā)生機制

糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展主要是由血糖升高導致晚期糖基化終末產物，生長因子，血流動力學和激素變化，引發(fā)腎小球超濾，腎小球高壓，腎臟肥大，臨床表現(xiàn)為蛋白尿和高血壓。腎臟病理特點包括細胞外基質沉積（主要是系膜），腎小球基底膜增厚和腎小管萎縮，最終導致間質纖維化和腎小球硬化，腎小球濾過率呈持續(xù)下降趨勢，導致慢性腎功能不全（CKD）的發(fā)生。

糖尿病合并CKD的血糖控制目標

血紅蛋白（HbA_1c）升高是糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的獨立危險因素，合理的血糖控制可延緩糖尿病患者蛋白尿、腎功能減退的發(fā)生和進展。腎功能受損越嚴重，患者發(fā)生低血糖風險越高，血糖控制應遵循個體化原則，根據(jù)患者年齡、病程、并發(fā)癥和腎功能受損程度等因素綜合考慮。

血糖控制目標：我國2019年中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南建議糖尿病合并CKD患者糖化HbA_1c不超過7％；對于eGFR<60 ml·minˉ1 1.73mˉ2的患者HbAlc≤8％；對中老年患者，HbAlc控制目標適當放寬至不超過8.5％。由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbA_1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。

糖尿病合并CKD口服降糖藥物的選擇

用藥原則：

①治療糖尿病合并慢性腎臟病的理想降糖策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發(fā)生的風險，同時避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風險。

②由于一旦eGFR<60 ml/min1/ 1.73m2，大多數(shù)口服降糖藥的藥代和藥效動力學特征將發(fā)生改變，所以降糖藥物還需依據(jù)患者的腎功能分期合理選擇并積極調整劑量。

常用降糖藥的選擇

二甲雙胍：

目前，二甲雙胍被推薦作為糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無效的2型糖尿病，尤其適用于肥胖的2型糖尿病患者，也可與胰島素聯(lián)合用于1型糖尿病。

二甲雙胍可以使HbA_1c降低1％-2％，并可減輕體重且不增加低血糖風險。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡風險。糖尿病結果預防試驗(ADOPT)研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量向蛋白尿的進展。二

甲雙胍不經肝臟代謝，直接以原形經腎臟排泄，清除迅速，12-24小時大約可清除90%，盡管二甲雙胍主要通過腎臟排泄，但這并不代表二甲雙胍對腎臟有損傷。但當腎功能受損時，易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內堆積，增加乳酸性酸中毒風險，因此二甲雙胍用于CKD 3a期以上的患者時應減少劑量，當eGFR 45-59 ml/min1 /1.73m2減量，當eGFR <45 ml/min1 /1.73m2禁用。

磺脲類

大部分磺脲類藥物如格列美脲、格列齊特、格列吡嗪等由肝臟代謝，原形及代謝物主要經腎臟排泄，因此在腎功能受損的患者中可能蓄積。格列本脲和格列美脲的代謝產物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產物可在CKD患者體內積聚，可能引起嚴重的低血糖反應，且持續(xù)時間可超過24h；格列吡嗪和格列齊特的代謝產物均無降糖活性，雖然主要經腎臟排泄，但低血糖風險小于前兩者；格列喹酮的代謝產物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5％由腎臟排泄，所以對腎功能影響較小。使用磺脲類藥物應加強血糖監(jiān)測。

一般情況下多數(shù)磺脲類藥物在CKD 1～2期無需調整劑量，3期減量，4～5期禁用。格列喹酮通過膽汁在糞便中排出，僅有5％通過腎臟排出，用于CKD 1～3期的糖尿病患者時無需調整劑量，4期需謹慎用藥，5期禁用。

格列奈類

瑞格列奈及其代謝產物主要經肝臟代謝，通過膽汁排泄，僅有小于8%經由腎臟排泄，因此瑞格列奈可應用于腎功能不全患者，但CKD 4、5期或腎臟移植、透析者，建議減少劑量，以降低低血糖風險。那格列奈主要在肝臟代謝，83％經過尿液排泄，但在eGFR 15～50 ml/min1 /1.73m2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期與健康人相比差別不大,輕中度腎臟損害無需調整劑量，在CKD 5期患者，其活性代謝產物水平蓄積，應謹慎使用。那格列奈和瑞格列奈用于CKD均主張從小劑量開始，那格列奈60mg，瑞格列奈0.5mg。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物(如吡格列酮和羅格列酮)主要經過肝臟代謝，大部分吡格列酮經膽汁由糞便清除。羅格列酮可被完全代謝，無原形藥物從尿中排出，其代謝產物從尿液(64％)、糞便(23％)排出，腎功能下降的患者無需調整劑量。吡格列酮用于CKD 1、3a期患者時，無需調整劑量；3b、5期患者用藥經驗有限，嚴重腎功能障礙應禁用吡格列酮。需要注意的是，本類藥物可增加水鈉潴留風險，對于紐約心臟學會標準心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者，不宜使用。

α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等口服后被胃腸道吸收不到1％，故一般認為對腎功能無影響。但隨著腎功能降低，α-糖苷酶抑制劑及其代謝產物的血藥濃度顯著增加，eGFR<25 ml/min1 /1.73m2患者應禁用阿卡波糖，eGFR<30 ml/min1 /1.73m2的患者慎用伏格列波糖。米格列醇臨床應用時間短且不夠廣泛，臨床資料少。

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

西格列汀在eGFR≥50 ml/min1 /1.73m2的患者中應用無需調整劑量，在eGFR 30～50 ml/min1 /1.73m2患者中使用劑量為50mg，每日1次；在eGFR<30 ml/min1 /1.73m2患者中使用劑量為25mg，每日1次。

沙格列汀在eGFR≥50 ml/min1 /1.73m2患者中應用無需調整劑量；在eGFR<50 ml/min1 /1.73m2的患者應將劑量調整為2.5mg，每日1次，但在重度腎功能不全的患者中用藥經驗非常有限，應謹慎使用。

阿格列汀在eGFR≥ml/min1 /1.73m2患者應用時無需調整劑量，在eGFR 30～50ml/min1 /1.73m2患者中應用使用劑量為12.5mg，每日1次；在eGFR<30ml/min1 /1.73m2的患者中應用時使用劑量為6.25mg，每日1次。

利格列汀用于慢性腎臟病1～5期的患者時無需調整劑量。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2 （SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑包括達格列凈、恩格列凈和卡格列凈等。

達格列凈及相關代謝產物主要經腎臟清除，一般eGFR<60 ml/min1 /1.73m2時不推薦使用，但有研究顯示在45～60 ml/min1 /1.73m2時使用達格列凈是安全有效的。

恩格列凈經糞便(41.2％)和尿液(54.4％)消除，eGFR<45ml/min1 /1.73m2禁用。

卡格列凈經糞便(51.7％)和經尿液(33％)排泄，eGFR在45～60 ml/min1 /1.73m2時限制使用，劑量為每日100 mg，eGFR<45 ml/min1 /1.73m2的患者不建議使用。

SGLT-2抑制劑的降糖作用隨腎功能減退而下降，直至無明顯療效。服用SGLT-1抑制劑的患者應適量增加飲水，保持外陰清潔，必要時給予監(jiān)測和治療。

此類藥物除通過抑制SGLT-2降糖外，還具有降壓、減重、降低尿酸等額外獲益，上述作用可能與管球反饋、腎臟局部血流動力學改善以及某些代謝效應有關。多項實驗研究顯示此類藥物除了降糖外具有獨立的腎臟保護作用。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑

GLP-1受體激動劑包括利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉魯肽代謝產物可通過尿液或糞便排泄；艾塞那肽經蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球濾過消除；利司那肽通過腎小球濾過清除，然后經過腎小管重吸收及后續(xù)的代謝降解，產生更小的肽和氨基酸，再次進入蛋白質代謝過程。這類藥物均可應用于CKD 1～3期患者，EsRD患者不建議使用。有研究顯示GLP-1受體激動劑可能降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的進展，并使新發(fā)蛋白尿的風險降低，具有降糖之外的腎臟獲益。

胰島素

胰島素是糖尿病的基礎用藥，適用于1型糖尿病、有急性并發(fā)癥或嚴重合并癥或處于應激狀態(tài)或口服降糖藥物療效不佳或有口服降糖藥禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)于嚴重胰腺疾病的糖尿病、嚴重營養(yǎng)不良等。

不良反應主要有低血糖發(fā)作、體重增加、治療初期的外周組織水腫、過敏反應等。在糖尿病腎病（DKD）的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島素需求可能增加。

對于中晚期DKD患者，特別是CKD3b期及以下者，腎臟對胰島素的清除減少，胰島素需求量可能下降，對于CKD 3-5期患者在聯(lián)合應用胰島素和胰島素促泌劑時應小心，因為低血糖的風險很高。對于老年患者應盡量優(yōu)先選擇基礎胰島素，從而避免低血糖發(fā)生。胰島素治療的目的是改善血糖控制，沒有確鑿證據(jù)表明胰島素治療有降糖之外的腎臟獲益。

CKD不全患者由于腎臟疾病治療中存在的禁忌，治療方案較少，較無合并癥的患者預后更差些，降糖藥物用于治療糖尿病合并腎功能不全，尤其中重度CKD患者(3～5期)的風險最高，容易產生由于藥物蓄積而出現(xiàn)不良反應。為避免副作用發(fā)生，在選擇藥物治療時必須了解患者腎功能狀況和各種降糖藥物在不同腎功能狀況下的使用要求。

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