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一、美沙拉嗪：炎癥性腸病最常使用的藥物

2017年ECCO會(huì)議上的一項(xiàng)摘要顯示，美沙拉嗪是(歐洲)有癥狀I(lǐng)BD患者最常處方的5-ASA類藥物。

西班牙一項(xiàng)研究，納入121例新診斷為炎癥性腸?。↖BD）的患者，包含87例潰瘍性結(jié)腸炎（UC)，26例克羅恩病(CD)和8例未定型腸炎（IBD-U）。

• 在診斷為IBD患者中，有癥狀的UC患者占37%。

• 有癥狀的UC患者使用的藥物為：美沙拉嗪76％，激素18％，硫嘌呤6％

在香港，不同類型IBD藥物的使用比例：

二、潰瘍性結(jié)腸炎的治療終點(diǎn)

活動(dòng)期UC治療目標(biāo)：可以誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合、防治并發(fā)癥并改善患者生命質(zhì)量。

緩解期UC治療目標(biāo)：維持臨床和鏡下的無(wú)激素緩解。

黏膜愈合：癥狀緩解不意味著疾病痊愈，也不意味著炎癥消失，而癥狀存在也不代表炎癥存在。

1. 黏膜愈合

癥狀并能不完全代表炎癥輕重，黏膜愈合應(yīng)成為治療終點(diǎn)。

黏膜愈合有臨床研究發(fā)現(xiàn)，5-ASA治療輕度UC可有效達(dá)到臨床緩解及黏膜愈合。

一項(xiàng)前瞻性研究，連續(xù)納入171例IBD患者（UC患者123例，CD患者48例）。研究評(píng)估了新診斷IBD患者接受常規(guī)治療3個(gè)月后，黏膜預(yù)后與臨床緩解的比率。

結(jié)果顯示，近60%的新診斷IBD患者，在常規(guī)治療3個(gè)月后達(dá)到黏膜愈合以及臨床緩解，UC患者的黏膜愈合率高于CD患者。

2. 組織緩解/愈合：可能是更好的目標(biāo)

組織緩解的患者更可能沒(méi)有臨床癥狀：無(wú)組織學(xué)炎癥的患者57.9%沒(méi)有臨床癥狀，而有組織學(xué)炎癥的患者僅16.7%沒(méi)有癥狀。

組織緩解降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的復(fù)發(fā)率為52%，而無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的復(fù)發(fā)率為25%。出現(xiàn)隱窩膿腫的復(fù)發(fā)率為78%，而無(wú)隱窩膿腫的復(fù)發(fā)率為27%。

手術(shù)治療/住院風(fēng)險(xiǎn)降低：組織學(xué)緩解和住院率較低相關(guān)（OR=0.27, p=0.048）。

結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低：組織學(xué)炎癥評(píng)分每增加1分，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。

3. 組織學(xué)愈合在中國(guó)IBD臨床的指導(dǎo)意義

我國(guó)病理組織學(xué)臨床現(xiàn)狀：不管有無(wú)炎癥或炎癥輕重，普遍的病理報(bào)告單都是“黏膜慢性炎”，也就沒(méi)有“組織學(xué)愈合”這一概念和標(biāo)準(zhǔn)。

內(nèi)鏡下愈合并不代表組織學(xué)愈合，所以內(nèi)鏡下愈合后不要急于藥物減量，酌情繼續(xù)誘導(dǎo)緩解治療一段時(shí)間。

三、5-氨基水楊酸制劑的劑量與服藥次數(shù)

1. 《非住院潰瘍性結(jié)腸炎患者內(nèi)科治療臨床實(shí)踐指南—多倫多共識(shí)》提出：

活動(dòng)期：輕中度UC結(jié)腸患者口服美沙拉嗪劑量在2.0-4.8g/d，作為一線藥物誘導(dǎo)緩解。

2. 2018中國(guó)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》提出：

緩解期：以氨基水楊酸維持，用原誘導(dǎo)期緩解劑量的全量或半量，劑量一般為2-3g/天，并補(bǔ)充葉酸。

維持治療療程：氨基水楊酸制劑維持治療的療程為3-5年或長(zhǎng)期維持。

3. 相關(guān)研究證據(jù)：

比較不同劑量美沙拉嗪療效的研究，給予中度UC患者口服美沙拉嗪4.8g/天或2.4g/天，觀察3或6周。結(jié)果顯示，4.8g/天 組的6周臨床緩解率最佳。

對(duì)于年齡小于40歲的廣泛結(jié)腸型UC患者，使用美沙拉嗪4.8g/天較2.4g/天具有更高的緩解率和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間。

對(duì)于既往使用5-ASA 2.4g/天療效欠佳的患者，調(diào)整pH依賴5-ASA劑量至4.8g/天，比調(diào)整至3.6g/天組癥狀改善作用更佳。

5-ASA被認(rèn)為可以降低UC相關(guān)性結(jié)腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，高劑量5-ASA藥物保護(hù)作用更強(qiáng)。

一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，頓服和分次服用療效相當(dāng)，頓服和分次服用相比依從性可能更好。

四、5-氨基水楊酸的減停藥與療程

1. 長(zhǎng)期5-ASA治療益處與最佳療程

• 美沙拉嗪是維持治療的一線選擇

• 長(zhǎng)期使用5-ASA：顯著降低UC患者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期維持無(wú)癥狀

• 5-ASA藥物與安慰劑相比，不良事件發(fā)生率類似、通常是輕度

• 即使達(dá)到臨床和內(nèi)鏡緩解，仍建議長(zhǎng)期使用，維持治療療程為 3-5 年或長(zhǎng)期維持。

2. 減少劑量的時(shí)機(jī)/策略

符合下述條件的患者，可考慮減少劑量：

• 服藥依從性好

• 起病為UC輕度患者

• 糞鈣衛(wèi)蛋白水平低和/或完全黏膜愈合

• 劑量可減至口服2 g/天；直腸給藥劑量為 3 g/周分次直腸治療。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與臨床緩解時(shí)間較長(zhǎng)(≥ 2年）的UC患者相比，臨床緩解時(shí)間短(<>

有類固醇使用史的UC患者，5-ASA減量需謹(jǐn)慎，低劑量5-ASA增加這類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

3. 哪些情況下可以考慮停藥

單純直腸炎患者，可采取間斷治療

在一些特定UC患者中，可考慮停止治療：

• 病變范圍局限（如直腸乙狀結(jié)腸炎）

• 疾病緩解多年

• 無(wú)全身激素治療史

4. UC復(fù)發(fā)高危因素

• 診斷為左半結(jié)腸或廣泛結(jié)腸炎患者

• 有頻發(fā)復(fù)發(fā)病史者

• 發(fā)病年齡過(guò)小

• 疾病緩解時(shí)間過(guò)短

• Mayo內(nèi)鏡評(píng)分較高

5. 長(zhǎng)期維持治療優(yōu)點(diǎn)

• 減少?gòu)?fù)發(fā)

• 降低發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)

五、長(zhǎng)期服藥的安全性

5-氨基水楊酸對(duì)于兒童或老年IBD患者都是非常安全的藥物。

但是需要特別注意以下療效相關(guān)因素： 5-ASA藥物的直徑大小、藥品質(zhì)量、直腸給藥的難度。

IBD妊娠患者的多倫多共識(shí)指出：使用5-ASA 制劑治療(口服或栓劑)的IBD孕期女性，推薦在懷孕期間繼續(xù)使用。

一項(xiàng)面向全球醫(yī)生的調(diào)查，研究了醫(yī)生對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的治療方式。研究顯示，97%的醫(yī)生認(rèn)為5-ASA具有良好的安全性。

1. 5-ASA的治療UC的安全性

UC誘導(dǎo)緩解： 

• 5-ASA與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=1.02,95% CI=0.81-1.29）

• 高劑量組與低劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=0.85,95% CI=0.61-1.17）

UC維持緩解：

• 5-ASA與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=0.98,95% CI=0.84-1.15）

• 高劑量組與低劑量組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異（RR=1.09,95% CI=0.77-1.54）

5. 對(duì)5-ASA副作用問(wèn)題的個(gè)人認(rèn)識(shí)

• 5-ASA副作用發(fā)生幾率與安慰劑相當(dāng)，但不等于沒(méi)有副作用

• 副作用發(fā)生頻率與副作用嚴(yán)重性呈反比

• 副作用：少見(jiàn)上消化道反應(yīng)、頭疼失眠、腹瀉、皮疹、肝腎功能受損、白細(xì)胞下降、脫發(fā)、胰腺炎…

綜合考慮副作用與IBD疾病本身的危害，兩權(quán)相害取其輕

六、維持治療與劑型選擇

1. 《歐洲第三版潰瘍性結(jié)腸炎診斷與管理循證共識(shí)》：

推薦美沙拉嗪用于UC緩解期治療。

對(duì)于口服/直腸美沙拉嗪和糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答的患者，美沙拉嗪類藥物是進(jìn)行維持緩解的一線藥物(EL1)。

2. 2018《炎癥性腸病診斷與治療共識(shí)意見(jiàn)》：

5-ASA聯(lián)合用藥是遠(yuǎn)端UC的推薦治療方案。

對(duì)病變局限在直腸或直腸乙狀結(jié)腸者，強(qiáng)調(diào)局部用藥，口服與局部聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。

• 病變局限在直腸用栓劑

• 局限在直腸乙狀結(jié)腸用灌腸劑

3. 《潰瘍性結(jié)腸炎診治亞太共識(shí)》：

推薦口服美沙拉嗪用于UC活動(dòng)期治療。

口服美沙拉嗪治療活動(dòng)期遠(yuǎn)端結(jié)腸炎同樣有效，并可能具有方便和依從性的優(yōu)勢(shì)。

4. 口服5-ASA的主要?jiǎng)┬?/strong>

(1) pH依賴釋放：以甲基丙烯酸酯為包衣的美沙拉嗪，分為片劑和顆粒劑。

藥物進(jìn)入結(jié)腸后由于PH值的變化，藥物成分開(kāi)始釋放。

(2) 時(shí)間依賴釋放：乙基纖維素半透膜包裹美沙拉嗪微顆粒形成的片劑。

服用藥物后，半透膜隨時(shí)間逐漸溶解，藥物從十二指腸開(kāi)始釋放，持續(xù)整個(gè)腸道。

(3) 結(jié)腸細(xì)菌分解：以偶氮鍵連接的5-ASA前體藥，經(jīng)結(jié)腸細(xì)菌分解后產(chǎn)生5-氨基水楊酸。藥物成分主要在結(jié)腸釋放。

不同的5-氨基水楊酸藥物：

• 劑型不同

• 藥物釋放特點(diǎn)不同

• 腸道各部位黏膜的局部藥物濃度不同

臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)UC患者的病變部位和疾病特征，選擇適合的5-氨基水楊酸劑型。