最近一個比較有爭議的新聞是，被賦予厚望的Remdesivir (又名：人民的希望）在兩個臨床檢驗(yàn)中得出相反的結(jié)論。一個說有效，一個說無效。
有人會問：同一個藥，有效就是有效，無效就是無效，怎么會有不同的結(jié)論？這是因?yàn)橐粋€藥是否有效，不像1+2=3那樣有精準(zhǔn)答案，它受到很多不定因素的影響。同一個藥或許對甲有效，對乙無效，甚至今天對甲有效，明天對甲無效，...，等等各種不定因素。不過，如果一個藥真的有效，在大多數(shù)時間對大多數(shù)人就會有有效的顯示，整體效果不受那些不定因素的主導(dǎo)。這就是為什么臨床檢驗(yàn)需要有足夠的人。
我們先來看看這個問題所牽涉到的兩個臨床檢驗(yàn)。說無效的是中國人（曹彬領(lǐng)頭）在中國做的臨床檢驗(yàn)（下文簡稱為曹彬檢驗(yàn)），說有效的是NIH（美國國家衛(wèi)生局）在美國做的臨床檢驗(yàn)（下文簡稱為NIH檢驗(yàn)）。
有人會問，會不會有政治因素？我們不談?wù)?，只談科學(xué)，用數(shù)字說話。
第一個重要數(shù)字就是規(guī)模，也就是參加臨床檢驗(yàn)的患者人數(shù)。曹彬檢驗(yàn)是237人，NIH檢驗(yàn)是1063人。在其他條件相同的情況下，當(dāng)然是人數(shù)多的結(jié)果可信度比較高。
人數(shù)足夠多才能從統(tǒng)計意義上避免不定因素的干擾。比如，假設(shè)我們要檢測一個大學(xué)里男生比女生高這個論斷。如果隨機(jī)在校園里抽查三個男生，三個女生，那么結(jié)果就不一定能肯定這個論斷。因?yàn)橛锌赡艹榈降娜齻€女生平均比那三個男生高，或者差不多（比如一不小心抽到女籃或女排隊員）。雖然這個可能性比較小，但還沒有小到可以忽略的程度。如果抽查300個男生，300個女生，就基本上可以肯定得出男生比女生高的結(jié)論。具體需要多少人數(shù)，要看實(shí)際的差距的大小。如果論斷是男子籃球隊員比女子體操隊員高，那么很少的人數(shù)就可以了，因?yàn)椴罹嗵黠@。
可惜的是，雖然被寄予厚望，“人民的希望”不是藥到病除的神藥，而是只對病毒有一定抑制作用的藥（比如加快治愈的時間或者減少一定程度的死亡率），也就是說藥效不是特別強(qiáng)。如果平均能加快治愈兩天，那么有些人就會加快四天，七天，有些人還有可能變慢。當(dāng)然，如果能確認(rèn)平均能加快痊愈時間兩天，也是很有用的。但是，要驗(yàn)證這種小的療效，就必須要用很大的數(shù)量來檢驗(yàn)。曹彬檢驗(yàn)的人數(shù)不夠。按照曹彬自己的話來說，本來以為是上清華的（意思是藥有強(qiáng)效），結(jié)果只能讀一本（意思是藥效不大）。藥效不大，就需要更多的人。因?yàn)槿藬?shù)不夠，曹彬檢驗(yàn)最后被叫停了。所以，嚴(yán)格說起來，不能說是兩個臨床檢驗(yàn)得出了相反結(jié)果，因?yàn)橛幸粋€根本就沒有做完。曹彬他們發(fā)表的只是中間數(shù)據(jù)的結(jié)果。文章最后還強(qiáng)調(diào)說，要得出準(zhǔn)確判斷，必須做更大的實(shí)驗(yàn)。
一個有趣的問題是，中國的檢驗(yàn)是在新冠病毒還在中國爆發(fā)持續(xù)的時候，怎么會找不到足夠的患者呢？聽到一種解釋是，那一段時間，在中國同時進(jìn)行著幾十個甚至上百個臨床檢驗(yàn)，其中包括一些中藥配方，豆?jié){，雙黃蓮之類的。每個檢驗(yàn)都需要人，而且臨床檢驗(yàn)要求患者不能用別的藥。大家都要人，最后當(dāng)然是有些檢驗(yàn)找不夠人。比較諷刺的是，真正有一定希望的檢驗(yàn)找不夠患者，但各種配方，清散劑卻能夠找夠，甚至得出有99%的療效（這里面問題很多，不在這里討論）。什么叫成事不足，敗事有余，這就是。
NIH檢驗(yàn)最后得出的結(jié)論是，Remdesivir能夠加快痊愈4天，有統(tǒng)計意義。死亡率方面有一定的效果（用藥組是8%，對照組是11%），但這個效果沒達(dá)到統(tǒng)計意義上的區(qū)別標(biāo)準(zhǔn)(statistical significance）。這就是我們前面說的，有療效，但不是神藥那樣強(qiáng)。
關(guān)于曹彬檢驗(yàn)得不出藥物有效的結(jié)論還有一些其它解釋。比如，曹彬說因?yàn)橛行У亩x不一樣（就是打分系統(tǒng)不一樣）；還有一種解釋說，對照組的患者也有用別的藥等等。但是，另外還有一個原因，可以直接影響結(jié)果，得出無效的結(jié)論。討論這個原因的人不多，我們就展開來說一說。
這個原因就是分組問題。這實(shí)際上就是我這篇文章的標(biāo)題的另一部分，辛普森悖論。我們先講一講這個悖論，再回頭講它與曹彬藥檢有什么關(guān)系。
辛普森悖論說，在對甲，乙做比較時，如果把甲乙分成一些小組，有可能出現(xiàn)甲在每個小組都比乙強(qiáng)，但整體上乙卻比甲強(qiáng)的情況。
辛普森悖論在現(xiàn)實(shí)生活中最有名的例子是貝克萊性別歧視案。有人起訴貝克萊大學(xué)，說他們歧視婦女。說有數(shù)據(jù)顯示他們學(xué)校男人錄取率比女人錄取率高。后來校方給出數(shù)據(jù)，雖然從全?？倲?shù)來看，男人錄取率比女人高，但每個系里女人錄取率都比男人高。為什么會出現(xiàn)這種情況呢？貝克萊的具體數(shù)字比較麻煩，我把它化簡一下便于解釋。
假設(shè)總共有20個女人和20個男人申請一個大學(xué)的教學(xué)工作。最后的結(jié)果是有15個男士，10個女士被聘用了。表面上看，男人錄取率75%，女人錄取率50%，明顯歧視。但是，當(dāng)我們仔細(xì)看數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)：20個男人中有16個申請的是理工科系，有4個申請的是文史哲系。反之，女人中只有4個人申請理工科，16個申請的是文史哲。我們用下面的表格來總結(jié)
申請人數(shù)分類 | 聘用人數(shù)分類 | 聘用比例 | 總比例 | ||||
理工 | 文史 | 理工 | 文史 | 理工 | 文史 | ||
男 | 16 | 4 | 14 | 1 | 87.5% | 25% | 75% |
女 | 4 | 16 | 4 | 6 | 100% | 37.5% | 50% |
從表格中可以看出，不論是理工科還是文史哲，女生錄取率都比男生高，但總錄取率卻是男生比女生高。這個悖論數(shù)據(jù)的出現(xiàn)是因?yàn)槲氖氛艿匿浫÷时壤砉た频?。理工?0個申請人里錄取了18個，而文史哲僧多粥少，20個申請人里只錄取了7個。而女人申請文史哲的比較多。這相當(dāng)于說兩個班比較考試成績，兩份試卷，一難一易。甲班大部分都選容易的考，而乙班大部分都選難的考。最后的考試成績不能用來說明乙班的改卷老師更苛刻。
圖片說明：因?yàn)橹B續(xù)劇，辛普森這個形象在美國家喻戶曉。辛普森是老頑固。把一個老頑固單獨(dú)分在一組，其他人做對照組，圖片從形象到組合結(jié)構(gòu)都很貼切。
說到底，辛普森悖論的產(chǎn)生是因?yàn)闃颖痉植疾痪?/span>
回頭再來說曹彬檢驗(yàn)的患者分布問題。
檢驗(yàn)一個藥是否有效的主要方法（也是幾乎所有臨床檢驗(yàn)所用的方法）就是把患者分成兩組，一組用藥（治療組），另一組不用藥（對照組）。最后來比較治療組與對照組的情況。為避免心理作用，對照組也吃藥，只不過那是假藥，沒有任何作用的替代品。下面是我從曹彬文章中截圖出來的分組表格最前面一部分。
有很多數(shù)據(jù)表明，新冠病毒威脅最大的人群是那些本身有疾病的人群。有資料說在因新冠病毒死亡的人群中，本身有疾病的占90%以上。在這些疾病中，危險最大的是心血管疾病，糖尿病，高血壓，呼吸道疾病。再看一看上面的表格，治療組的高血壓，糖尿病，心血管病百分比都比對照組高4%到8%，這個是一個不可忽略的差距。后面還有一條呼吸急促，多了9%。治療組157個人，6%差不多就是10個人。每種疾病多10個，就多出幾十個高險病人（考慮到這些疾病有交集，或許沒有幾十個，但多20個也不是少數(shù)）。也就是說治療組的患者情況要嚴(yán)重很多。按我們前面提法，相當(dāng)于考試的卷子要難很多。在這種情況下，Remdesivir本來就不大的優(yōu)勢當(dāng)然就檢測不出來了。
前面已經(jīng)說了，曹彬檢驗(yàn)得不出有效的結(jié)果的原因有很多，分組問題只是其中一個方面。我只是想利用這個熱門話題，普及一下著名的辛普森悖論。也就是通常所說的蹭個熱度。如果你因?yàn)檫@個熱度點(diǎn)進(jìn)來讀了這篇文章，覺得學(xué)到了一點(diǎn)知識，或者搞清楚了一個問題，那么我寫這篇文章的目的就達(dá)到了。
以前讀日本棋手大竹英雄寫的一本圍棋定式書，在寫完一個大型定式后他說，定式很長，跟下來不容易，辛苦了。我也借這段話來做文章的結(jié)尾：文章很長，讀下來不容易，辛苦了。
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