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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，關(guān)于生長(zhǎng)激素與衰老的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)入人們視野。人體分泌的生長(zhǎng)激素在30歲左右開(kāi)始下降，50~60歲逐漸平穩(wěn)，因此，最初研究人員設(shè)想，對(duì)于60歲以上的人群補(bǔ)充生長(zhǎng)激素即可達(dá)到延緩衰老的目的，由于目前尚未有相關(guān)臨床證據(jù)，因此并無(wú)定論。

2003年，一家致力于研究延長(zhǎng)人類壽命的機(jī)構(gòu)提出一項(xiàng)挑戰(zhàn)，即培育出最長(zhǎng)壽的實(shí)驗(yàn)小鼠，而最終勝出的是一只被敲除了生長(zhǎng)激素受體基因的小鼠，這只小鼠存活了5年，相當(dāng)于人類150歲高齡。但人類生長(zhǎng)激素與胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）軸之間具有復(fù)雜的關(guān)聯(lián)關(guān)系，通常下丘腦產(chǎn)生生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH），激活垂體前葉產(chǎn)生生長(zhǎng)激素，而生長(zhǎng)激素會(huì)誘導(dǎo)IGF-1的生成，使其發(fā)揮代謝和抗凋亡的作用，對(duì)生長(zhǎng)激素的釋放起負(fù)反饋?zhàn)饔?。這個(gè)復(fù)雜的作用機(jī)制意味著，想要簡(jiǎn)單通過(guò)靶向生長(zhǎng)激素治療達(dá)到長(zhǎng)壽的目的，似乎不太可行。

那么，抑制過(guò)量的生長(zhǎng)激素能否延緩衰老呢？例如肢端肥大癥是一種以生長(zhǎng)激素過(guò)度分泌為特征的疾病，通過(guò)手術(shù)、生長(zhǎng)抑素類似物或生長(zhǎng)激素受體拮抗劑治療肢端肥大癥，可改善患者健康狀況和生存率。研究顯示，生長(zhǎng)激素濃度低于2.5 μg/L有益于健康。肢端肥大癥患者還容易罹患惡性腫瘤，這可能是因?yàn)樯L(zhǎng)激素、IGF-1和IGF結(jié)合蛋白濃度與多種癌癥（如前列腺癌、乳腺癌等）相關(guān)。但就目前研究來(lái)看，雖然治療病理性生長(zhǎng)激素過(guò)量可改善患者生存率，但尚未有研究探索通過(guò)藥物抑制健康人群生長(zhǎng)激素水平，以達(dá)到延緩衰老目的的方法。

飲食限制指在保證個(gè)體基本營(yíng)養(yǎng)素，如必需氨基酸、維生素、礦物質(zhì)和水分等足夠攝入（不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良）的情況下，限制熱量攝入、禁食或限定特定營(yíng)養(yǎng)素的飲食方案。

CALERIE 2隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通過(guò)將受試者每日正常能量攝取量減少25%，以了解限制熱量攝入的影響，2年的研究時(shí)間內(nèi)，11.9%的人群達(dá)到了限制熱量攝入要求，且218例非肥胖人群的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)降低。相比于未限制熱量攝入的受試者，限制熱量攝入受試者體重持續(xù)降低10%，脂肪減少71%。限制熱量攝入受試者C-反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇、血壓均明顯下降，胰島素敏感性增加，表明改善代謝綜合征相關(guān)要素與疾病發(fā)病率下降有關(guān)，且這種程度的熱量限制是安全的，受試者耐受性好。

限制熱量攝入的好處在其他研究中也得到佐證。一項(xiàng)為期15年的研究發(fā)現(xiàn)，相比于典型的美國(guó)飲食習(xí)慣人群，嚴(yán)格限制熱量并獲取最佳營(yíng)養(yǎng)的人群心臟代謝疾病標(biāo)志物顯著減少。另外一項(xiàng)為期4周的研究發(fā)現(xiàn)，隔日禁食與改善心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物、酮產(chǎn)生和促衰老氨基酸減少有關(guān)。另有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于普通飲食，間歇性禁食受試者胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝標(biāo)志物顯著改善，但間歇性禁食與限制熱量相比，這些標(biāo)志物的改善之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，不考慮降低體重的限制熱量攝入飲食可能是慢性代謝性疾病的重要輔助干預(yù)措施，特別是應(yīng)用于2型糖尿病患者中。英國(guó)DiRECT試驗(yàn)中，對(duì)比了體重管理計(jì)劃（干預(yù)組，包括通過(guò)低熱量飲食、結(jié)構(gòu)化飲食方案，長(zhǎng)期降低體重的策略）和最佳臨床實(shí)踐（對(duì)照組）的效果，共同主要終點(diǎn)為體重減輕≥15 kg和糖尿病病情緩解。結(jié)果顯示，干預(yù)組中86%（31/34）的患者體重減輕15 kg，糖尿病緩解，而對(duì)照組未能達(dá)到主要終點(diǎn)。雖然大部分益處與體重減輕有關(guān)，但限制熱量攝入本身也可能降低胰島素抵抗。另一項(xiàng)針對(duì)肥胖和2型糖尿病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于標(biāo)準(zhǔn)飲食方案，限制熱量攝入或可預(yù)防腎功能惡化，且脂肪肝患者的肝功能也隨著被限制熱量攝入的增加而有所改善。

總之，食物熱量、營(yíng)養(yǎng)成分變化和進(jìn)食時(shí)間都是現(xiàn)下研究健康和延緩衰老的熱門領(lǐng)域，主要機(jī)制可能與生長(zhǎng)激素改變IGF-1胰島素新信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。未來(lái)進(jìn)一步研究限制飲食的影響機(jī)制、益處和實(shí)際應(yīng)用情況非常有必要。

二甲雙胍是治療2型糖尿病的“老牌用藥”，可改善胰島素敏感性，有助于減輕體重，對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物也有益處。既往有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍或可降低衰老性疾病的發(fā)病率，且與其治療糖尿病的機(jī)制無(wú)關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍與秀麗隱桿線蟲(chóng)和部分嚙齒動(dòng)物（如小鼠）的壽命延長(zhǎng)相關(guān)。這或許意味著，二甲雙胍具有延長(zhǎng)健康壽命的作用，且可預(yù)防衰老。目前也有部分臨床試驗(yàn)探索將二甲雙胍應(yīng)用于健康人群以達(dá)到延長(zhǎng)壽命的目的，但尚缺乏任何有利證據(jù)。

考慮到年齡增加是糖尿病、心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，針對(duì)衰老過(guò)程進(jìn)行干預(yù)，或可改善患病人群的預(yù)后。一項(xiàng)針對(duì)葡萄糖耐量受損的老年人的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍參與調(diào)節(jié)了代謝功能（如PCK1、SDHC和CETP基因）、細(xì)胞周期（如E2F1、PARP1和RET基因）相關(guān)基因的表達(dá)，這些基因或均與衰老的發(fā)生有關(guān)。為了了解二甲雙胍能否降低非糖尿病患者年齡相關(guān)疾病發(fā)病率，有研究計(jì)劃招募3000例65~79歲的受試者，主要終點(diǎn)是發(fā)生年齡相關(guān)疾病（如認(rèn)知障礙、心梗等）的時(shí)間。若試驗(yàn)結(jié)果是積極的，那么衰老可被視為一種能夠被干預(yù)的因素。

運(yùn)動(dòng)被認(rèn)為是減少衰老的重要非藥物干預(yù)措施，肌肉質(zhì)量低下與老年人活動(dòng)能力差、殘疾和死亡相關(guān)。但一項(xiàng)無(wú)糖尿病老人的臨床試驗(yàn)中，二甲雙胍聯(lián)合漸進(jìn)式抗阻訓(xùn)練，似乎會(huì)抵消運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的肌肉力量和質(zhì)量的增加。在糖尿病前期和糖尿病患者中，也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況。

關(guān)于二甲雙胍在預(yù)防心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默病等方面的作用，爭(zhēng)議較大。比較明確的是，二甲雙胍可對(duì)肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病患者起作用，但在非糖尿病患者以及更為廣泛人群的抗衰老方面的作用尚不明確。目前，二甲雙胍在健康人群中的抗衰老作用相關(guān)研究正在進(jìn)行中，文章表示，就現(xiàn)階段，不建議除參與臨床試驗(yàn)以外的健康人群服用二甲雙胍以預(yù)防衰老。

展望未來(lái)，二甲雙胍聯(lián)合飲食限制的組合方式，或許是未來(lái)可以探索延緩衰老的研究方向。