大家是不是每天晚上到了固定的時(shí)間就昏昏欲睡？每次接近吃飯的時(shí)間又開始饑腸轆轆？這種在日常中已形成規(guī)律的生活習(xí)慣，就是我們的晝夜節(jié)律（也叫生物鐘）。
一旦晝夜節(jié)律受到干擾，則會(huì)對(duì)正常的激素釋放和蛋白質(zhì)合成過程也造成影響，從而提高正常細(xì)胞的患癌幾率并縮短健康期[1]。
但，若是能以其人之道還治其人之身，去調(diào)控易癌變細(xì)胞的晝夜節(jié)律呢？
11月8日，伊斯坦布爾大學(xué)生物工程課題組于《Nature》子刊重磅發(fā)文，發(fā)現(xiàn)了一種可以調(diào)控晝夜節(jié)律的類似藥物的分子，當(dāng)作用于易患癌癥的小鼠時(shí)，不僅顯著降低了小鼠患癌的風(fēng)險(xiǎn)，還能將健康壽命有效延長(zhǎng)25%[2]！
晝夜交替之時(shí)，“光”成為機(jī)體的第一感知元素，此時(shí)，體內(nèi)可感受光線變化的隱花色素（CRY）蛋白開始集中精神，進(jìn)行晝夜節(jié)律的調(diào)控工作[3]。
No.1
大浪淘沙，晝夜節(jié)律殺手——M47的發(fā)現(xiàn)
因此，研究人員抓住CRY這一與晝夜節(jié)律緊密相關(guān)的蛋白，進(jìn)行重點(diǎn)研究。根據(jù)CRY蛋白的分子結(jié)構(gòu)，篩選出了200種可與CRY蛋白結(jié)合但未進(jìn)行過功能鑒定的小分子化合物，再將它們施加到不同濃度的人骨肉瘤細(xì)胞上。
在這之中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一組分子，可以將人骨肉瘤細(xì)胞的節(jié)律周期延長(zhǎng)或縮短1小時(shí)以上，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖造成負(fù)面影響。而這個(gè)調(diào)控節(jié)律的殺手就名為——M47[2]。
圖注：A：M47分子結(jié)構(gòu)；B：M47影響人肉骨瘤細(xì)胞的節(jié)律變化
No.2
M47與CRY1不得不說(shuō)的緣分
動(dòng)物的CRY蛋白分為CRY1和CRY2，均可對(duì)生物鐘功能做出有效調(diào)節(jié)。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，M47會(huì)選擇性地與CRY1結(jié)合，并通過CRY1發(fā)揮對(duì)晝夜節(jié)律的調(diào)控作用。
研究人員繼續(xù)對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，其中，M47顯著提高CRY1的泛素化水平，從而破壞CRY1的穩(wěn)定性，但并未對(duì)CRY2造成絲毫影響[2]。
圖注：C：M47對(duì)CRY1的表達(dá)具有劑量依賴性抑制；D：M47對(duì)CRY2的表達(dá)不具顯著影響；E：M47與CRY1結(jié)合的抽象分子圖
進(jìn)一步分析表明，人骨肉瘤細(xì)胞中CLOCK（時(shí)鐘相關(guān)）基因的表達(dá)水平未發(fā)生明顯變化，看來(lái)M47并不是通過基因途徑調(diào)控的晝夜節(jié)律。在隨后的蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)中，終于發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)節(jié)律的REV-ERBα（蛋白受體）含量顯著增多[2]。
說(shuō)明，M47是在蛋白質(zhì)水平上發(fā)揮對(duì)CRY1的影響。
圖注：左：M47對(duì)生物鐘基因CLOCK的表達(dá)未呈顯著影響；中：M47在蛋白質(zhì)水平上影響CRY1的表達(dá)；右：M47對(duì)CRY2的表達(dá)未呈顯著影響
綜上，所有結(jié)果表明，M47是一種有希望通過抑制CRY1的含量調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的有效分子。
既然M47可在體外改變細(xì)胞的晝夜節(jié)律，那么它在體內(nèi)的表現(xiàn)是否一如往常？
No.1
M47：降低癌癥易感率，提高健康生命期
研究人員決定先以易癌變的細(xì)胞試試水。
實(shí)驗(yàn)通過向不含p53的皮膚成纖維細(xì)胞（也是異常細(xì)胞）注射M47，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物（半胱天冬酶-3）的含量顯著升高。說(shuō)明M47可降低CRY1的表達(dá)含量，從而調(diào)控晝夜節(jié)律，使異常細(xì)胞還沒來(lái)得及癌變就匆匆而亡[2]。
圖注：半胱天冬酶-3的含量隨M47濃度的提高而上升
并且研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向易患癌癥的雄性小鼠注射50 mg/kg的M47連續(xù)7周后，小鼠體內(nèi)CRY1的含量在各組織中均顯著降低，且小鼠的中位壽命從24周達(dá)到了29.5周，整整延長(zhǎng)25%[2]。M47能通過降低患癌風(fēng)險(xiǎn)從而延長(zhǎng)健康壽命[2]。
圖注：小鼠的健康壽命（綠線為對(duì)照組，紅線為M47注射處理組）
No.2
毒性驗(yàn)證：相對(duì)安全
最后，研究人員為驗(yàn)證M47的安全性，對(duì)小鼠分別注射不同濃度的M47，找到了最佳耐受濃度：5和80 mg/kg。并折中選取60 mg/kg的濃度，按照一天一次的頻率，對(duì)小鼠連續(xù)注射14天。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了注射當(dāng)天的平均體重下降幅度最大（為3.7%），可能在使用初期存在一定的不安全性，但在隨后幾天內(nèi)并未出現(xiàn)任何臨床不良癥狀，而且體重也逐漸恢復(fù)了上來(lái)[2]。
因此，研究人員認(rèn)為，M47只要在小鼠耐受的范圍內(nèi)注射，總的來(lái)說(shuō)是相對(duì)安全的。
圖注：A：小鼠體溫變化；B：小鼠體重變化
綜上，M47可以選擇性抑制CRY1的表達(dá)，調(diào)控易癌變細(xì)胞的晝夜節(jié)律，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低患癌風(fēng)險(xiǎn)，從而有效延長(zhǎng)健康壽命。在未來(lái)，M47或許就可成為一個(gè)有效的抑癌劑而應(yīng)用于臨床。
時(shí)光派點(diǎn)評(píng)
讓破壞晝夜節(jié)律、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的殺手搖身一變，成為預(yù)防癌細(xì)胞增殖并延長(zhǎng)壽命的有效分子，這大抵也是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的一種浪漫轉(zhuǎn)換手段。
通過本章的實(shí)驗(yàn)，派派不禁燃起熱切期待，未來(lái)能有更多的新型抑癌分子被開發(fā)出來(lái)，從此，不要讓癌癥成為我們追求長(zhǎng)壽道路上的絆腳石。
“我們不是必須隨著時(shí)間流逝而變老”
這里是專注“長(zhǎng)壽科技”科普的時(shí)光派
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—— TIMEPIE ——
參考文獻(xiàn)
[1]Logan, R. W., & McClung, C. A. (2019). Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature reviews. Neuroscience, 20(1), 49–65. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0088-y
[2]Gul, S., Akyel, Y. K., Gul, Z. M., Isin, S., Ozcan, O., Korkmaz, T., Selvi, S., Danis, I., Ipek, O. S., Aygenli, F., Taskin, A. C., Akarlar, B. A., Ozlu, N., Ozturk, N., Ozturk, N., ünal, D. ?., Guzel, M., Turkay, M., Okyar, A., & Kavakli, I. H. (2022). Discovery of a small molecule that selectively destabilizes Cryptochrome 1 and enhances life span in p53 knockout mice. Nature communications, 13(1), 6742. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34582-1
[3]Cao, X., Yang, Y., Selby, C. P., Liu, Z., & Sancar, A. (2021). Molecular mechanism of the repressive phase of the mammalian circadian clock. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(2), e2021174118. https://doi.org/10.1073/pnas.2021174118
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