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本文刊于：中華心血管病雜志, 2020,48(07): 610-615

作者：楊瑾徐志峰蘇嘉范淑芳王嘉羽季林丹陳曉敏

單位：寧波大學醫(yī)學院寧波市鎮(zhèn)海區(qū)人民醫(yī)院寧波市第一醫(yī)院

摘要

心血管疾病嚴重威脅著我國居民的健康。生物鐘在心血管系統(tǒng)的生理過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)血壓、心臟收縮和心率等。在環(huán)境周期信號的作用下，生物鐘基因及其編碼的蛋白質(zhì)組成轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路，通過神經(jīng)傳導和體液途徑實現(xiàn)信號輸出，從而調(diào)節(jié)生物體的生理、生化和行為的晝夜節(jié)律。心血管疾病的發(fā)病時間具有晝夜變化的特點，一些生物鐘基因表達的改變促進了心血管疾病的進展。該文介紹了心血管系統(tǒng)的晝夜節(jié)律，整理總結(jié)了高血壓、動脈粥樣硬化與心肌梗死等疾病中的相關(guān)生物鐘基因及其分子機制。對晝夜節(jié)律和生物鐘的研究為心血管疾病的預防和治療提供了新思路。

近年我國經(jīng)濟迅速發(fā)展，居民生活方式發(fā)生轉(zhuǎn)變，人口老齡化加速，心血管疾病的患病率逐年遞增?！吨袊难懿蟾?018》報道我國心血管疾病死亡率也呈上升趨勢，且位居各疾病首位^［1］。此外，冠心病、高血壓等心血管疾病也呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，心血管疾病嚴重威脅著我國居民的健康。以往研究認為血脂異常、肥胖、糖尿病、酗酒和吸煙等是心血管疾病的高危因素，并據(jù)此制定了相關(guān)的防治策略。最近有研究提出維持晝夜節(jié)律的生物鐘與上述心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、預防和治療緊密相關(guān)。具體而言，心血管疾病的發(fā)病時間具有晝夜變化的特點，一些生物鐘基因表達的改變參與了心血管疾病的病理生理過程。研究表明生物鐘不僅主導了心血管生理學和病理生理學變化的節(jié)律，而且可能是疾病預防和治療的重要靶點。因此，深入探討心血管疾病與生物鐘的關(guān)系可為心血管疾病的防治提供新的思路。

一、生物鐘與心血管系統(tǒng)

由于地球的自轉(zhuǎn)與公轉(zhuǎn)，光照、溫度、濕度等均會發(fā)生周期性變化，自然界大多數(shù)的生命活動也呈現(xiàn)出與此一致的生物節(jié)律，包括晝夜節(jié)律、月節(jié)律和年節(jié)律。其中，晝夜節(jié)律內(nèi)在的運行機制稱為晝夜時鐘，即生物鐘^［^2］。在哺乳動物中，生物鐘在解剖水平由中樞生物鐘與無數(shù)的外周生物鐘組成。中樞生物鐘位于下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）內(nèi)，是生物節(jié)律的起搏器，而外周生物鐘位于外周器官和組織。中樞生物鐘通過視網(wǎng)膜光信號與環(huán)境同步，經(jīng)神經(jīng)、體液信號整合所有的外周生物鐘，并通過定期重置來保證生物體與環(huán)境之間、不同器官外周生物鐘之間的同步性。生物鐘基因，指能夠使生物體產(chǎn)生晝夜節(jié)律，并控制其運轉(zhuǎn)的基因，是生物鐘的分子基礎^［^3］，可分為核心鐘基因和鐘控基因（clock controlled genes，CCG）。核心鐘基因主要有Clock、Bmal1、Per1/2/3和Cry1/2，鐘控基因主要有Clock的同源類似物Npas2、Rev-erbα、Hlf、Dbp、Tef、E4bp4、Stral3/Dec1、Rorα和Ck1?等。在轉(zhuǎn)錄水平上，生物鐘蛋白可作為轉(zhuǎn)錄因子，通過E-box、D-box和RORE等順式作用元件直接控制鐘控基因的表達；可分為正性調(diào)控因子（如BMAL1、CLOCK）和負性調(diào)控因子（如PER、CRY）。生物鐘基因及其編碼的蛋白質(zhì)通過一個自動的轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路實現(xiàn)24 h晝夜節(jié)律的調(diào)控作用^［^3］，蛋白CLOCK和BMAL1在細胞核內(nèi)形成異二聚體CLOCK/BMAL1，激活目標基因Per、Cry和Rev-erb的轉(zhuǎn)錄。PER和CRY蛋白聚集在細胞質(zhì)中形成異二聚體，并轉(zhuǎn)移到細胞核中。當PER/CRY與CLOCK/BMAL1結(jié)合時，復合物與DNA分離，從而終止下游基因的轉(zhuǎn)錄。同時，REV-ERB的積累也抑制了Clock和Bmal1的轉(zhuǎn)錄。隨著PER、CRY和REV-ERB蛋白水平的降低，將開始新一輪的轉(zhuǎn)錄激活。其中，核心鐘基因、鐘控基因及其編碼的蛋白質(zhì)通過轉(zhuǎn)錄-翻譯事件相互銜接，組成生物鐘周期振蕩的自身調(diào)控反饋環(huán)路，從而調(diào)節(jié)生物體的生理、生化和行為的晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律紊亂行為如輪班工作、穿越時區(qū)等將增加患病風險，包括高血壓、冠心病等心血管疾病^［^4］。

心血管系統(tǒng)的生理指標和電生理特性表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律。如心率、心肌收縮力、血壓在清晨上升，午后達到峰值，夜間最低；夜間房室結(jié)傳導、希氏-浦肯野纖維傳導和心室復極減慢，P-R間期、R-R間期、QRS波和Q-T間期延長^［^5］。一些心血管疾病的發(fā)生也具有晝夜節(jié)律。如急性心肌梗死與肺栓塞、致命性的心室顫動（室顫）大多發(fā)生在清晨^［^6］。以往被認為是神經(jīng)體液因素所致，而現(xiàn)在研究認為是生物鐘起了主要作用。其中中樞生物鐘可直接影響心血管的功能。其通過自主神經(jīng)功能、血兒茶酚胺濃度的晝夜變化等神經(jīng)體液因素直接調(diào)控心臟鐘控基因，對心率、心肌收縮力等進行調(diào)控。另一方面，中樞生物鐘也可通過統(tǒng)籌血管生物鐘和心臟生物鐘間接調(diào)控鐘控基因來控制細胞功能并實現(xiàn)心血管生理及病理生理過程的晝夜變化。

血管的內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞都存在核心鐘基因的周期性表達。內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的氧化還原活性物質(zhì)是參與血管平滑肌細胞松弛和收縮的關(guān)鍵信號分子。內(nèi)皮依賴性舒張由3?種主要血管擴張劑介導：內(nèi)皮衍生舒張因子——一氧化氮（nitric oxide，NO），內(nèi)皮衍生超極化因子——過氧化氫（hydrogen peroxide，H₂O₂）和環(huán)氧二十碳三烯酸，以及前列環(huán)素。其中NO、H₂O₂的生成分別需要內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases，Nox）的參與。生物鐘通過對eNOS、Nox表達的調(diào)節(jié)來控制NO、H₂O₂生成的晝夜變化，并最終調(diào)控血管24 h的舒縮節(jié)律^［^7］（圖1A）。同時，生物鐘基因參與內(nèi)皮細胞環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的表達，調(diào)控其衍生的內(nèi)皮衍生收縮因子的生成，包括前列腺素（prostaglandin，PG）和血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）。雖然暫未發(fā)現(xiàn)COX-1的晝夜節(jié)律性，但Per參與了COX-1的表達是明確的。平滑肌細胞中，參與α1-腎上腺素受體激活血管收縮的蛋白（Rho依賴性激酶-1/2和蛋白激酶C加強的磷酸酶抑制劑-17）也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這可能是交感神經(jīng)誘導的血管收縮呈現(xiàn)晝夜變化的原因^［^8］。生物鐘參與了血管層細胞的血管張力調(diào)節(jié)，故血壓的周期性波動與血管的節(jié)律性密切相關(guān)。

圖1 生物鐘基因與血壓調(diào)控示意圖（1A：生物鐘通過參與內(nèi)皮細胞中eNOS、Nox、COX-1的表達過程調(diào)控NO、H₂O₂、PG和TXA2的生成，并最終調(diào)控血管24 h的舒縮節(jié)律；1B：Bmal1通過調(diào)節(jié)Na⁺/K⁺-ATP酶β1亞基的晝夜表達影響血管功能；1C：生物鐘基因Per1通過對NHE3、SGLT1、NCC、αENaC的正性調(diào)控調(diào)節(jié)腎臟Na⁺代謝）

心臟中也存在核心鐘基因的周期性表達，這已在心肌細胞、心肌基質(zhì)成纖維細胞和心臟祖細胞樣細胞等多種細胞中發(fā)現(xiàn)^［^6］。另一方面，已發(fā)現(xiàn)心臟中13%的編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄組表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，可能為心臟鐘控基因。心臟鐘控基因的功能多種多樣，目前已明確的有代謝、心肌收縮、電生理和信號傳導等。代謝水平的通量分析表明，心臟生物鐘在睡眠-活動的過渡階段，預測到喚醒后能量需求增加，而促進氧化代謝，快速增加能量儲存；在活動期，心臟葡萄糖的利用達到峰值，以滿足增加的能量需求；在活動期將結(jié)束時，心臟糖原和甘油三酯的合成達到峰值，為后續(xù)的睡眠/禁食期儲備能量；在睡眠階段開始時增加蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)供應，促進心肌的修復與更新^［^9］。功能研究發(fā)現(xiàn)，破壞心臟生物鐘基因后小鼠心率、心臟收縮力節(jié)律性波動減弱，而且小鼠發(fā)生了年齡相關(guān)的擴張型心肌病，壽命縮短^［^10］。在電生理方面，心臟生物鐘通過調(diào)控竇房結(jié)細胞中超極化激活環(huán)核苷酸門控鉀通道亞型4基因的表達控制I_f電流參與心臟起搏；通過控制K⁺電壓門控通道H家族2?型的晝夜表達參與心室復極；通過控制電壓門控鈉通道α亞基基因的表達參與心肌動作電位0期除極和傳導，從而維持心肌細胞興奮性和傳導性^［^5］。信號傳導方面則體現(xiàn)在心肌細胞對腎上腺素、胰島素和脂肪酸等刺激的反應性具有晝夜節(jié)律依賴^［^2］。生物鐘與上述鐘控基因作用的具體機制在電生理方面較為明確，其他仍有待進一步研究。

二、生物鐘與高血壓

血壓本身就具有生理性的晝夜節(jié)律，即血壓模式。一般血壓24 h波動呈現(xiàn)“雙峰一谷”，第1峰為晨峰（上午8:00—9:00），第2峰在下午（下午6:00—8:00），谷在夜間（凌晨2:00—3:00）。夜間血壓下降10%~20%為杓形模式，而下降<10%的為非杓形模式。杓形血壓對心血管及其他臟器具有保護作用，而非杓形血壓具有發(fā)生心血管并發(fā)癥的風險。臨床研究表明夜班人群具有更高的收縮壓和舒張壓^［^11］，提示外部環(huán)境因素導致的晝夜節(jié)律紊亂可直接影響血壓。然而，血壓的內(nèi)部調(diào)控較為復雜，由多種因素參與?，F(xiàn)有研究表明生物鐘基因可能主要通過參與調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）、血管功能和腎臟鈉離子代謝來影響血壓。

RAAS的過度激活是高血壓形成的原因之一，生物鐘基因可能通過影響RAAS參與高血壓的形成。自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）與正常大鼠的腎素、血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ、AngⅡ、醛固酮的晝夜節(jié)律不同。Tanaka等^［^12］發(fā)現(xiàn)SHR有一個異常的腎上腺晝夜節(jié)律生物鐘，相較于對照組，其腎上腺中轉(zhuǎn)錄激活因子Bmal1、轉(zhuǎn)錄抑制因子Per2、Cry1以及鐘控基因Rev-erbα、Rev-ervb、Dbp的mRNA表達相位均提前約4 h，且Per1、Per2、Per3的峰值表達水平均偏低。腎上腺中受晝夜節(jié)律調(diào)控的代表性鐘控基因是編碼類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（steoidogenic actue regulatory protein，StAR），其表達譜以及血清中糖皮質(zhì)激素、醛固酮濃度的晝夜節(jié)律也呈階段性提前，表明鐘控基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)影響了腎上腺中類固醇激素的分泌。另有實驗觀察到Cry-/-（Cry基因被徹底敲除）小鼠高血壓模型的血中腎素、醛固酮晝夜分泌節(jié)律與對照組相反，且血中24 h醛固酮和腎素含量、日間皮質(zhì)酮含量明顯升高，提示生物鐘蛋白CRY可能通過RAAS調(diào)控血壓晝夜節(jié)律，維持血壓正常^［^13］。推測生物鐘基因可能通過抑制腎素血管緊張素信號的作用最終影響腎上腺分泌醛固酮，而Cry-/-的鹽敏感性高血壓小鼠更容易伴發(fā)高醛固酮血癥進一步證實了這一點^［^14］。

生物鐘基因也可通過影響血管功能參與高血壓的形成。如前所述，生物鐘對內(nèi)皮細胞信號傳導的關(guān)鍵通路具有重要影響。Bmal1的表達水平直接調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律，是血壓調(diào)節(jié)的關(guān)鍵基因。有研究發(fā)現(xiàn)Bmal1-/-小鼠持續(xù)維持低血壓狀態(tài)，血壓活動節(jié)律完全消失^［^15］。這是由于Bmal1^-/-小鼠血管內(nèi)皮細胞中Nox表達增加，NO信號解耦連使超氧化物增加，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙所致。相反Per-/-小鼠的血管收縮明顯增加，這是由于PG與TXA2升高所致^［^7］（圖1A）。同時，Bmal1通過調(diào)節(jié)Na⁺/K⁺-ATP酶的晝夜表達來影響血管功能。Na⁺/K⁺-ATP酶由α和β亞基組成，決定Na⁺跨膜梯度，維持細胞的跨膜電解質(zhì)轉(zhuǎn)運。Nakashima等^［^16］發(fā)現(xiàn)小鼠CLOCK/BMAL1異二聚體和軟骨分化表達基因1蛋白（differentiated embryo chondrocyte expressed gene 1，DEC1）通過CACGTG E-box分別增強和抑制了Atp1b1的轉(zhuǎn)錄，誘導Na⁺/K⁺-ATP酶β1 亞基表達的晝夜節(jié)律（圖1B）。當Na⁺/K⁺-ATP酶功能降低時將導致細胞內(nèi)Na⁺和Ca²⁺濃度增加，動脈壁平滑肌細胞收縮加強，腎上腺素能受體密度增加，血管反應性加強，最終發(fā)生動脈血壓升高。

生物鐘基因還可通過影響腎臟鈉離子代謝參與高血壓形成。Solocinski等^［^17］發(fā)現(xiàn)Per1-/-小鼠因無法表達PER1而對高鹽和鹽皮質(zhì)激素的敏感性增加，在安靜期血壓仍維持在高水平，導致了非杓形血壓模式。該團隊的相關(guān)研究提示PER1蛋白能夠通過對腎臟近曲小管的Na⁺-H⁺交換器3 （Na⁺-H⁺exchanger3，NHE3）、Na⁺-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1 （Na⁺-glucose cotransporter1，SGLT1），遠曲小管中的Na⁺-Cl^-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Na⁺-Cl^-cotransporter，NCC）和集合管的上皮鈉通道α亞基（α subunit of the epithelial sodium channel，αENaC）表達的正性調(diào)控來調(diào)節(jié)腎臟對Na⁺的處理^［^18］（圖1C）。以NCC為例，PER1可能通過與其他生物鐘蛋白的共同作用，對NCC和無賴氨酸激酶（with-no-lysine kinases，WNK）1進行正調(diào)控，對抑制NCC的WNK4和抑制WNK1的腎臟特異性WNK1（kidney specific WNK1, KS-WNK1）進行負調(diào)控，協(xié)同調(diào)節(jié)NCC/WNK通路^［^19］。這也是血壓調(diào)控的重要機制，參與了非杓形高血壓的形成。

三、生物鐘與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是以脂質(zhì)和炎癥細胞沉積為特征的病變，主要累及大中型動脈血管壁，是心血管意外的重要病理生理過程。其中，脂質(zhì)代謝與炎癥過程均具有自身的活動節(jié)律性。人類的血脂濃度具有晝夜節(jié)律，血清總甘油三酯（triglyceride，TG）和甘油三酯載脂蛋白在日間升高，夜間降低^［^20］。外部環(huán)境與內(nèi)部生物鐘基因的變化均會影響這種節(jié)律性。因此，輪班造成的外部環(huán)境變化使內(nèi)在生物鐘無法立即適應，從而影響血脂代謝。如，輪值夜班人員的餐后TG明顯升高^［^21］。另外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因CLOCK的rs4580704的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與低脂飲食具有基因-飲食相互作用，其主要等位基因攜帶者（C/C）配合低脂飲食能夠明顯改善與冠心病相關(guān)的炎癥狀態(tài)和血脂異常^［^22］。因此，生物節(jié)律與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系受到了學界的關(guān)注。

生物鐘基因可通過參與脂質(zhì)平衡影響動脈粥樣硬化。在動脈粥樣硬化小鼠模型的心臟及主動脈中，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的鐘控基因表達水平更低，且不具有節(jié)律性^［^23］。血脂平衡是通過脂蛋白的產(chǎn)生和分解維持的，而載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）是脂蛋白的必需結(jié)構(gòu)蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)生物鐘可能通過對MTTP基因的晝夜轉(zhuǎn)錄調(diào)控來控制小腸、肝臟中MTTP的表達，最后參與ApoB、TG的晝夜節(jié)律^［^20］。另外，TG的晝夜節(jié)律與激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）的晝夜表達有關(guān)。小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)HSL在安靜期被激活，在活動期失活，這是BMAL1/CLOCK通過E-box調(diào)控HSL的晝夜表達實現(xiàn)的^［^24］。說明生物鐘可通過調(diào)節(jié)HSL的活性調(diào)控TG的節(jié)律。上述結(jié)果均證實了生物鐘參與調(diào)控脂質(zhì)平衡，但基于生物鐘基因分子水平的具體機制仍有待探索。通過小鼠實驗已明確Bmal1、Clock在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Bmal1-/-小鼠血脂異常、動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯升高，將Bmal1-/-小鼠的主動脈移植給野生型小鼠后也出現(xiàn)了嚴重的動脈粥樣硬化，而過表達Bmal1則可減緩二者的發(fā)生和發(fā)展^［^25］。此外，Clock也具有類似作用。ApoE-/-的動脈粥樣硬化小鼠模型Clock表達水平升高，振蕩幅度加大^［^23］。CLOCK蛋白通過調(diào)節(jié)上游結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2的表達來調(diào)節(jié)巨噬細胞ATP結(jié)合盒蛋白家族A1的水平，從而維持低膽固醇水平，緩解小鼠動脈粥樣硬化^［^26］。

生物鐘基因也可通過參與炎癥過程影響動脈粥樣硬化。Winter等^［^27］觀察到小鼠白細胞遷移到粥樣硬化病變部位的粘附過程存在晝夜節(jié)律，天亮時達峰值，深夜達谷值，其受趨化因子CCL2調(diào)節(jié)，即CCL2有節(jié)奏的釋放或阻斷信號因子以調(diào)節(jié)白細胞的聚集粘附。當血管屏障被破壞時，白細胞遷移至血管壁趨勢以及炎癥反應進一步增強。動物實驗證實小鼠內(nèi)皮細胞Bmal1基因的缺失會導致趨化因子CXCL5、CCL20和CCL8表達增加，致使血管屏障功能和內(nèi)皮細胞完整性受損，致白細胞遷移至內(nèi)皮細胞層^［^28］。此外，生物鐘基因Cry1可能是炎癥潛在影響因素。動脈粥樣硬化小鼠過表達Cry1可減少促炎因子、粘附分子、炎癥相關(guān)蛋白的表達，降低血中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平，最終減小粥樣斑塊面積。上述現(xiàn)象是Cry1通過調(diào)節(jié)核因子Toll樣受體（TLR）/核因子-κB（NF-κB）通路抑制體內(nèi)NF-κB的激活實現(xiàn)的^［^29］。臨床研究也發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者的CRY1水平明顯降低^［^30］，進一步支持動脈粥樣硬化的發(fā)生可能與失去CRY1的保護作用有關(guān)。

四、生物鐘與心肌梗死

心肌梗死指部分心肌的血液循環(huán)突然中斷，心肌因無法得到足夠血供而導致的損傷。冠狀動脈粥樣硬化是心肌梗死重要的病理生理學基礎，不穩(wěn)定的斑塊導致血栓形成。心肌梗死好發(fā)于清晨，這與清晨血小板最活躍、纖溶酶原激活物抑制劑和聚集到受傷組織中的中性粒細胞最多有關(guān)^［^31］。

有研究發(fā)現(xiàn)生物鐘基因的SNP與心肌梗死的罹患風險相關(guān)。?krlec等^［^32］通過病例對照研究探討了心肌梗死與4?個晝夜節(jié)律基因（ARNTL、CLOCK、CRY2和PER2）SNP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PER2的rs35333999 T等位基因、CRY2的rs2292912 G等位基因可顯著增加心肌梗死易感性。但是生物鐘基因的變異是否足以導致心肌梗死尚需進一步證實。有動物實驗證實Per2-/-小鼠的心肌梗死范圍更大是由于失去了PER2蛋白的保護作用^［^33］，其可能機制為缺血期間Per2激活后更多地募集炎性細胞因子，來調(diào)節(jié)缺血期間的脂肪酸β氧化和再灌注期間的炎癥反應。在心肌細胞生物鐘突變型小鼠心臟中，脂肪分解明顯減弱，這也是動脈粥樣硬化患者進一步出現(xiàn)心肌梗死的原因^［^34］。

環(huán)境因素導致的生物鐘紊亂也降低了心臟對缺血的耐受性，從而促使心肌梗死的發(fā)生。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，輪班工作和失眠顯著增加了罹患心肌梗死的風險^［^4］。持續(xù)人工照明或喂食增加了重癥監(jiān)護患者心肌梗死發(fā)病率和病死率^［^35］。另外，心肌梗死的發(fā)病時間也影響疾病轉(zhuǎn)歸。心肌梗死發(fā)生在清晨所造成的損害和心功能障礙比下午更為嚴重^［^36］，其具體的調(diào)控機制仍有待進一步研究。

五、生物鐘與其他心血管疾病

生物鐘在其他心血管疾病中也具有重要作用。如前所述，心臟生物鐘通過參與心臟離子通道的表達調(diào)控電生理的晝夜節(jié)律。另有研究認為心臟生物鐘可能通過轉(zhuǎn)錄因子Krüppel樣因子15（Krüppel-like factor 15，Klf15）調(diào)控K⁺電壓門控通道相互作用蛋白2的節(jié)律性表達，從而影響瞬時外向鉀電流，使心臟復極波具有晝夜節(jié)律。當小鼠缺乏或過表達Klf15?時，其心臟復極波失去晝夜節(jié)律性，易導致心律失常^［^37］。REV-ERBα的小分子激動劑可減輕小鼠心肌肥厚并改善心功能^［^10］。這是由于REV-ERBα可在心臟病理應激期協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制，阻礙基因程序的致病性切換，抑制心臟肥大基因的表達。對于主動脈縮窄或心肌病小鼠，中斷正常明-暗周期會增加心功能障礙^［^38］。對于缺血再灌注損傷的小鼠，心肌細胞的耐受性也具有時間依賴性^［^39］。與覺醒-睡眠轉(zhuǎn)變期發(fā)生心肌缺血比較，在睡眠-覺醒轉(zhuǎn)變期發(fā)生心肌缺血再灌注1 d后心肌梗死面積大了3.5倍，且再灌注1?個月后梗死面積進一步增大，心肌纖維化和不利重構(gòu)也更為嚴重，同時心肌收縮功能受損也更為嚴重。這可能是心肌細胞生物鐘通過蛋白激酶B、糖原合成酶激酶3β調(diào)控的，但具體機制仍有待探索。

因此，時間可能成為心血管疾病治療的關(guān)鍵因素。以晝夜節(jié)律為出發(fā)點，結(jié)合藥物及生活方式的聯(lián)合干預有益于心血管疾病患者的治療和改善預后，并有可能指導用藥方案與手術(shù)時間的選擇。如在睡前服用降壓藥物來控制夜間血壓可明顯降低心血管不良事件的發(fā)生率^［^40］；下午進行主動脈瓣置換術(shù)的患者圍手術(shù)期心肌損傷明顯低于心肌REB-ERBα最高的早晨^［^41］。所以，晝夜節(jié)律知識的轉(zhuǎn)化很可能使心血管疾病患者受益。

綜上所述，生物鐘在生理學和臨床醫(yī)學中的重要性越來越受到關(guān)注。晝夜節(jié)律影響著心血管系統(tǒng)的正常生理和病理生理過程，與心血管相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局息息相關(guān)。在當前快節(jié)奏的社會模式中，維持規(guī)律的日常生活變得非常困難，導致生物節(jié)律失調(diào)的環(huán)境因素如輪班、長時間工作等也往往導致心血管疾病的發(fā)生；相反，順應晝夜節(jié)律的行為，如定時進食、規(guī)律作息則能夠減少罹患相關(guān)心血管疾病的風險。換言之，節(jié)律相關(guān)基因與環(huán)境的交互作用影響著心血管疾病的發(fā)生，其確切的分子機制仍有待進一步探索。維持正常的晝夜節(jié)律可作為疾病預防戰(zhàn)略，而研究生物鐘在心血管疾病中的分子機制為改進臨床治療方案、尋找新靶點和預后標志物提供了新思路。

參考文獻（略）

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