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作者：玉潔

什么是白介素6？

白細胞介素是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子。白介素6（Interleukin 6, 簡寫IL-6）是細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，在臨床多領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，如調(diào)節(jié)多種細胞的生長與分化、免疫應(yīng)答等，參與多種臨床疾病的病理過程，包括細菌感染、新生兒敗血癥、呼吸系統(tǒng)衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種急性和慢性炎癥疾病^[1]。

圖 1 IL-6是細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員^[1]

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如果人體受到炎癥刺激，即由T細胞、B細胞、單核巨噬細胞等分泌IL-6，繼而介導(dǎo)肝臟的急性期反應(yīng)，促進C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清淀粉樣蛋白A（SAA）等急性時相蛋白的生成。因此IL-6是炎癥發(fā)生時最早升高的標志物^[2]。

圖 2 內(nèi)毒素刺激后體內(nèi)各種炎癥標志物的動力學(xué)變化^[2]

因此如果檢測出體內(nèi)IL-6濃度>7 pg/mL，表明可能存在炎癥或其他感染，若>250 pg/mL，則很有可能是非常嚴重的全身性炎癥反應(yīng)（膿毒癥）^[3]。

圖 3 IL-6診斷炎癥及感染性疾病的臨界值^[3]

白介素6的臨床意義

1、指導(dǎo)抗生素的合理使用、減少抗生素濫用

抗生素的濫用或過度使用會對公共健康造成嚴重威脅。從全球范圍來看，中國的抗生素濫用問題比發(fā)達國家更嚴重，致細菌耐藥問題惡化。

圖 4 摘自國家衛(wèi)健委臨檢中心網(wǎng)站^[3]

中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在2015年4月13日發(fā)布的國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2015〕252號中的文件《醫(yī)院感染管理質(zhì)量控制指標》和《重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標》明確規(guī)定了，使用抗菌藥物治療前病原學(xué)檢測指標應(yīng)包括各種微生物培養(yǎng)、降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）等感染指標的血清學(xué)檢驗。

2、監(jiān)控術(shù)后感染、更敏感的早期識別指標

外科手術(shù)后，患者面臨多項感染風(fēng)險，并發(fā)癥和死亡風(fēng)險急劇上升。因此監(jiān)測患者狀態(tài)，及時診斷術(shù)后感染對于術(shù)后監(jiān)護至關(guān)重要。有文獻表明，IL-6和CRP檢測術(shù)后患者全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的ROC曲線下面積最大，而PCT在診斷術(shù)后非膿毒癥SIRS效果不佳^[4]。

圖 5 患者術(shù)前、術(shù)后CRP、IL-6、PCT血清濃度（有/無SIRS）（POD1：術(shù)后第一天，POD2：術(shù)后第二天，POD3：術(shù)后第三天）^[4]

3、早期預(yù)警膿毒癥，危重患者早期識別

膿毒癥是由菌血癥或其他感染引發(fā)的嚴重全身反應(yīng)。膿毒癥起病急，進展迅速，病死率已經(jīng)超過心肌梗死，成為ICU病房內(nèi)非心臟病人死亡的主要原因。對于ICU發(fā)熱患者早期評估膿毒癥風(fēng)險可以有效預(yù)測膿毒癥。有文獻報道，IL-6而非PCT或CRP可能是發(fā)熱患者死亡的早期預(yù)測指標（圖6），需要加強監(jiān)護并在早期開始進行適當治療^[5]。

圖 6 通過IL-6、PCT、CRP的濃度評估初始發(fā)熱患者生存的ROC曲線^[5]

4、輔助診斷新生兒膿毒癥

新生兒膿毒癥早期癥狀多不典型，是新生兒死亡的主要原因之一，給家長及社會帶來沉重的經(jīng)濟和精神負擔(dān)，因此早期確診及治療新生兒膿毒癥對降低患兒病死率及改善患兒預(yù)后有非常重要的意義^[6]。新生兒IL-6有生理性升高現(xiàn)象，正常值濃度范圍18-26 pg/mL，且在出生后數(shù)年逐漸下降^[7]。

IL-6診斷膿毒癥cut-off值設(shè)為250pg/ml時，如圖7所示，其特異性高達94%^[8]。

圖 7 當特異性保持約95%時，各標志物預(yù)測早發(fā)性新生兒膿毒癥的cut-off值^[8]

5、動態(tài)觀察感染/膿毒癥患者治療效果及預(yù)后

IL-6水平可輔助判斷膿毒癥的嚴重程度，且與患者的預(yù)后和器官功能障礙有關(guān)。圖8左圖顯示血漿IL-6水平與SIRS和膿毒癥的嚴重程度密切相關(guān)；右圖比較了存活和死亡的膿毒癥、嚴重膿毒癥以及膿毒癥休克患者血漿中IL-6的水平。IL-6是預(yù)測入院時感染患者敗血癥相關(guān)死亡率的最優(yōu)參數(shù)，IL-6高于1000 pg/mL表明預(yù)后不佳^[9]。

圖 8 不同嚴重程度SIRS和膿毒癥患者血漿中IL-6的水平；存活與死亡的膿毒癥患者血漿IL-6水平比較^[9]

6、避免PCT漏診社區(qū)獲得性肺炎（CAP）等局灶性細菌感染，減少漏診

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是重要的兒童殺手，包括IL-6在內(nèi)的細胞因子的過量表達可能與病程的嚴重性有關(guān)。降鈣素原（Procalcitonin, PCT）作為膿毒癥和感染診斷的生物標志物，臨床應(yīng)用廣泛，對用于治療全身性感染的抗菌藥物管理具有指導(dǎo)意義。然而一些局灶性細菌感染，如細菌性肺炎中血清PCT不一定都升高，約50%的細菌性肺炎患兒血清PCT<0.05 ng/mL，因此血清PCT正?；蜉p度升高不能排除社區(qū)獲得性肺炎，PCT無法給社區(qū)獲得性肺炎提供早期診斷。

IL-6是診斷兒童CAP嚴重程度的良好指標。無論嚴重程度如何分級，重度肺炎患兒的IL-6水平明顯高于非重度肺炎患兒^[10]。

圖 9 IL-6診斷重癥肺炎ROC曲線下面積與CRP、白細胞、血小板的比較^[10]

7、鑒別革蘭氏陰陽菌，指導(dǎo)臨床治療方案

快速鑒定細菌的革蘭氏陰陽性分類，對于合理選擇抗生素至關(guān)重要。和血常規(guī)、CRP等指標相比，IL-6鑒別革蘭氏陰陽菌的能力最強^[11]。

圖 10 革蘭氏陰性菌和陽性菌感染者的WBC，CRP和IL-6水平（GP：革蘭氏陽性菌；GN：革蘭氏陰性菌）^[11]

研究表明，革蘭氏陰性菌血流感染組的IL-6升高水平明顯高于革蘭氏陽性菌血流感染組，而CRP和PCT在革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌差異無統(tǒng)計學(xué)意義^[12]。

圖 11 對照組、革蘭陽性及陰性菌血流感染組的CRP、PCT和IL-6檢測結(jié)果^[12]

文章中作者提出臨床聯(lián)檢建議，若血流感染患者血液中CRP、PCT和IL-6均明顯升高，則革蘭氏陰性菌感染的可能性大，若CRP和PCT升高，而IL-6升高不明顯，則革蘭氏陽性菌感染可能性大^[12]。

8、慢性炎癥與IL-6密切相關(guān)

自身免疫性疾病潛隱緩慢逐漸發(fā)生，更嚴重的是持續(xù)存在的IL-6會帶來許多并發(fā)癥，損傷全身各種器官^[13]（圖12），且一旦發(fā)病常常是不可逆的，造成病人生活品質(zhì)的降低和家庭的負擔(dān)。

圖 12 IL-6在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)損傷和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的發(fā)病機理中的作用^[13]

阻斷IL-6與IL-6受體（sIL-6R）的相互作用為炎癥性疾病提供新的治療方法。托珠單抗（tocilizumab）是一種生物制劑抗風(fēng)濕藥物（biological DMARDS），可抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、少年型關(guān)節(jié)炎和強制性脊柱炎患者的血液和關(guān)節(jié)內(nèi)多余的IL-6，幫助減輕發(fā)炎、減少癥狀以及降低關(guān)節(jié)損傷。2013年發(fā)布的《在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他炎性疾病中白細胞介素-6受體抑制劑阻斷白細胞介素-6 用的專家共識》推薦類風(fēng)濕患者使用托珠單抗提高生活質(zhì)量^[14]。

圖 13 摘自共識^[14]

白介素6的臨床意義受到專家認可

2017年發(fā)表的《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》中提出多個指標聯(lián)合檢測可提高對感染性疾病的早期診斷率和預(yù)后判斷價值：炎癥反應(yīng)中IL-6的升高早于其他細胞因子及CRP和PCT，可用來輔助急性感染的早期診斷；IL-6可用于評價感染嚴重程度和判斷預(yù)后，持續(xù)高濃度IL-6提示預(yù)后不良；動態(tài)觀察IL-6水平也有助于了解感染性疾病的進展和對治療的反應(yīng)^[15]。

圖 14 摘自《感染相關(guān)生物標志物臨床意義解讀專家共識》^[15]

國賽生物 IL-6 + PCT聯(lián)合檢測解決方案

【參考資料】

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編輯：小冉審校：白子墨

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