大家好，我是來自江南大學(xué)食品學(xué)院的孫嘉。很高興有這個機會，跟大家聊一聊我們的科研興趣，也是在腸道健康領(lǐng)域非常受關(guān)注的益生元。
食物的重要性是毋庸置疑的，甚至我們說“人如其食”，食物塑造了我們的健康。
隨著科學(xué)研究和技術(shù)手段的不斷進步，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了并且驚訝于，我們的腸道當中擁有數(shù)以萬億計的微生物，它們的數(shù)量遠遠超過我們?nèi)梭w自身細胞的總和。這樣龐大的微生態(tài)的存在，對我們健康的影響也是不言而喻的。
我們說腸道菌決定了我們的健康，那么，又是什么決定了腸道菌的健康呢？在回答這個問題之前，讓我們再來了解一下腸道菌群。
每個人體內(nèi)腸道菌群的構(gòu)成都是不同的，好像我們的指紋和DNA一樣，是獨一無二的。但是和我們指紋不一樣的是，腸道菌群又是動態(tài)的、可塑的。
人體當中的腸道菌，已知的有1000多種，根據(jù)和宿主人類的關(guān)系，可以分為有益菌、有害菌，還有中性菌。有益菌是宿主的朋友，例如常見的乳酸桿菌、雙歧桿菌，還有部分的產(chǎn)丁酸菌。
那么有害菌呢，則是有潛在的致病活性或者腐敗活性的菌，例如艱難梭菌，它是我們?nèi)祟悅文ば越Y(jié)腸炎的罪魁禍首。中性菌是在正常情況下和人體和平共處的菌。
這三種菌在腸道當中構(gòu)成一個微妙的平衡。當這種平衡被打破的時候，就與某些疾病的發(fā)生密切相關(guān)了。
例如，Ⅱ型糖尿病。早在2012年，中國學(xué)者就已經(jīng)在Nature（《自然》雜志）上發(fā)文，報道了345位正常和Ⅱ型糖尿病病人的腸道菌群的分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)6萬個和Ⅱ型糖尿病相關(guān)的指標物，還發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病的發(fā)生顯著改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)。
我們課題組發(fā)現(xiàn)，高脂的膳食可以在小鼠體內(nèi)導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)的顯著改變，尤其伴隨著一些有益菌的降低，主要包括一種叫酪酸梭菌的產(chǎn)丁酸。
我們給小鼠額外補充酪酸梭菌，可以部分的回塑腸道菌群的平衡，伴隨著高血糖的降低。這說明，腸道菌群的平衡與機體健康的密切相關(guān)性。
腸道菌群的平衡常常需要我們幫助有益菌生長。如何實現(xiàn)一個健康平衡的腸道菌群呢？方法可以有兩種。一種就是支持有益菌的生長，或者提高它們的代謝活性。
另外一種呢，當我們腸道當中缺少某種有益菌的時候，也可以通過口服的方式，來直接的吃這些有益菌。
回到我們開篇的問題，這些有益菌喜歡吃什么，或者又是什么決定了腸道菌群的平衡健康呢？
以前我們不知道，直到1995年，英國食物微生物學(xué)家Glenn R Gibson（格蘭·吉布森）教授和他的合作伙伴共同定義了益生元，即一種不易被消化的食物組分，可以選擇性的刺激結(jié)腸中一種或者少數(shù)幾種細菌，來改善宿主的健康。
Gibson教授的博士課題是關(guān)于海洋和江河的沉積物的，但是他很快發(fā)現(xiàn)，這些沉積物和人體的腸道有一個共同點，就是它們都含有一種能夠產(chǎn)生有臭雞蛋氣味的硫化氫氣體的細菌。
繼而，他把研究興趣轉(zhuǎn)向了這種產(chǎn)硫化氫的菌與人體疾病的關(guān)系，尤其是結(jié)腸癌等等。
在研究過程中，他發(fā)現(xiàn)我們腸道中其實更多的是中性菌，甚至是有益菌，于是他又把研究興趣轉(zhuǎn)向了如何通過膳食等方式來調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡健康。
一個重大的契機來自于有一天他接到的一個電話，是比利時一家多糖公司給他打來的，提供給他一些菊粉以及一筆錢，資助他的博士生從事相關(guān)的研究。
并且，通過同一家公司，他也認識了他的合作伙伴Marcel Roberfroid（瑪塞爾·羅伯弗勞德）教授。最后二位教授在倫敦共同發(fā)表了這篇有開創(chuàng)性的文章，提出了益生元的定義。
益生元在此后的20多年，受到了行業(yè)界以及學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。隨著微生物組學(xué)技術(shù)的進步，我們對微生物群的了解也不斷的系統(tǒng)化和深入化，益生元的概念也經(jīng)過幾版的修改和重新定義。
2017年國際益生菌和益生元科學(xué)會給出了最新的益生元的定義，內(nèi)容是“宿主微生物選擇性利用的底物，賦予宿主健康益處”。
這個定義明顯的簡化了，但是它所用到的一些學(xué)術(shù)術(shù)語，其實是意味深長的。
例如，“利用底物”其實隱含了通過營養(yǎng)生長的意思在里面，并且，益生元也對菌群有更廣泛的影響，而不是最初的定義當中的只影響一種或者幾種結(jié)腸中的細菌，而作用的部位也從腸道擴展到口腔、皮膚等等。
益生元是益生菌的好營養(yǎng)?？赡艽蠹矣羞@樣的疑問：這種選擇性是如何實現(xiàn)的？為什么它只被有益菌所利用？
我們腸道當中的細菌，它們的營養(yǎng)需求是可以分一個類的。比如說，有些菌喜歡碳源、喜歡糖，有些喜歡氮源，還有一些喜歡氫氣。
這些是跟菌當中特征性的酶相關(guān)的。前面提到的選擇性，實際上就來源于這種構(gòu)效關(guān)系。構(gòu)，是益生元的結(jié)構(gòu)；效，是細菌的代謝酶的功能。
舉一個例子，果聚糖、半乳聚糖，它們能夠很好的被有益菌——雙歧桿菌所利用，這是由于它們特征性的結(jié)構(gòu)，4-30的這種聚合度能夠很好的被雙歧桿菌的β-果聚糖苷酶和半乳糖苷酶優(yōu)先的發(fā)酵和利用。
這樣的匹配也決定了它們是很好的益生元。
現(xiàn)在我們知道，益生元和益生菌，一字之差，它們的區(qū)別在于它們物質(zhì)本身就不一樣，而二者在實際應(yīng)用當中又是相輔相成的。
益生菌有很多特殊的功效，可以直接補給給人發(fā)揮它的特異性的作用。
而益生元呢，由于其物質(zhì)特性，有很好的耐受性，并且通過被宿主微生物群選擇性的利用，可以調(diào)整我們腸道菌的整體結(jié)構(gòu)向更健康的方向發(fā)展。
因此，有合生元這樣的一個概念，指的是益生菌和益生元的混合物，可以經(jīng)過優(yōu)化發(fā)揮一些協(xié)同的效果。
接下來，大家肯定想知道益生元有哪些物質(zhì)，以及有哪些富含益生元的食物。
最常見的益生元當然就是低聚果糖、低聚半乳糖，還有菊粉。另外，母乳低聚糖也是對嬰兒、寶寶非常好的益生元。
最新的益生元的定義，也將多酚、不飽和脂肪酸、共軛亞油酸列入潛在的益生元，如果可以充分證實它們是通過被宿主微生物選擇性利用而發(fā)揮作用的，那么它們也可以是益生元。
我們?nèi)粘Ｉ町斨杏泻芏喔缓嫔氖澄?，比如說：洋蔥、大蒜、蘆筍、香蕉、蜂蜜，都富含低聚糖。植食性的深海魚是不飽和脂肪酸的一個很好的來源，共軛亞油酸主要來自一些反芻性動物。
目前已知的益生元的功效，主要包括：有益于腸道健康、心血管代謝、精神健康，還有骨骼健康。
對于腸道健康，益生元可以抑制病原菌，以及刺激粘膜免疫。提及粘膜免疫，今天我想跟大家特別分享一個內(nèi)容。
可能有些人會認為腸道的天職是消化吸收，那么它是如何和免疫發(fā)生關(guān)聯(lián)的呢？
其實，腸道也是一個非常重要的免疫器官。人體有70%左右的免疫細胞是位于腸道粘膜層的，并且，由于腸道當中存在著大量的微生物，它們的結(jié)構(gòu)和它們（的）防御功能，又構(gòu)成了腸道對外界的免疫屏障。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，完全無菌的大鼠有很多生理反應(yīng)存在異常，其免疫系統(tǒng)功能也有所缺失。這說明，腸道菌對于機體免疫有重要的影響。
那么，益生元是如何通過腸道菌群來發(fā)揮對機體免疫的調(diào)控作用的呢？ 我想結(jié)合我們團隊的一些研究，來跟大家具體的講一講。
我們團隊有一個研究方向是做Ⅰ型糖尿病的。根據(jù)最新的流行病學(xué)統(tǒng)計，在近20年，Ⅰ型糖尿病的患者人群大幅上升。新近病歷當中，有近七成是15歲以上這部分人群，形式也是不容樂觀。
Ⅰ型糖尿病是一種典型的自身免疫性疾病，它的發(fā)病是由自身抗原特異性的T細胞所介導(dǎo)的，引起對胰島β細胞的選擇性的攻擊和破壞。這種攻擊和破壞導(dǎo)致體內(nèi)胰島素的絕對缺失，可造成嚴重的并發(fā)癥等等。
Ⅰ型糖尿病是一種遺傳性的疾病，但是它也可以受到環(huán)境因素的影響，比如我們的膳食。
菊粉應(yīng)該是最廣為人知的益生元之一。對于它的重要性和一些功能的研究，歐洲要早于我們。但是，我們團隊也率先開展了用一些結(jié)構(gòu)特異性的菊粉來干預(yù)Ⅰ型糖尿病的研究。
我們使用自發(fā)型的Ⅰ型糖尿病小鼠，給予它們長鏈和短鏈兩種不同結(jié)構(gòu)的菊粉，來觀察菊粉對Ⅰ型糖尿病的影響。
我們發(fā)現(xiàn)，長鏈菊粉能夠顯著的緩解Ⅰ型糖尿病的發(fā)病，伴隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)整。它可以降低厚壁菌門和擬桿菌門的比例，伴隨著乳酸桿菌等有益菌豐度的上升。
另外，Ⅰ型糖尿病的發(fā)生除了和腸道菌群紊亂相關(guān)，還和腸道屏障功能紊亂相關(guān)，它會導(dǎo)致腸道通透性上升。通過喂食長鏈菊粉，腸道的通透性也有明顯的降低。
在免疫調(diào)節(jié)方面，長鏈菊粉在腸道和胰腺當中都可以增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，抑制促Ⅰ型糖尿病型的T細胞的激活，并減少它們的數(shù)量。
那么，它是通過怎樣的機制來發(fā)揮這樣的保護作用呢？
很有意思的是，一種內(nèi)源活性的抗菌肽，叫作Cathelicidin相關(guān)的抗菌肽，簡稱CRAMP，伴隨益生元的添加，CRAMP在胰島當中的水平有明顯的上調(diào)。
我們觀察到，在正常條件下，CRAMP在胰島當中是有表達的，而Ⅰ型糖尿病的發(fā)病則伴隨CRAMP表達水平的明顯降低。那么，究竟是Ⅰ型糖尿病發(fā)病導(dǎo)致了CRAMP降低，還是說它的降低誘發(fā)了Ⅰ型糖尿病呢？
為了回答這個問題，我們給小鼠額外補給外源性的CRAMP，發(fā)現(xiàn)可以明顯的延緩Ⅰ型糖尿病。
與添加菊粉相同的是，補充CRAMP后，炎癥性的免疫細胞的浸潤顯著減少，而已經(jīng)進入胰島的免疫細胞的表型，也有了明顯的改變，向調(diào)節(jié)型表型轉(zhuǎn)換，大大降低了胰島當中的免疫炎癥反應(yīng)。
那么，CRAMP又是如何被調(diào)節(jié)的呢？經(jīng)過一些篩選工作，我們發(fā)現(xiàn)，CRAMP可以被短鏈脂肪酸當中的丁酸所誘導(dǎo)。大家都知道，益生元通過益生菌的作用，可以產(chǎn)生一種活性的代謝物，就是短鏈脂肪酸。
總結(jié)一下，益生菌可以利用益生元產(chǎn)生活性代謝物短鏈脂肪酸，它可以誘導(dǎo)胰島當中的CRAMP的表達，進而調(diào)節(jié)胰島的免疫微環(huán)境，來延緩Ⅰ型糖尿病的發(fā)病。
相關(guān)工作發(fā)表在Immunity（《免疫》雜志）上，也受到了同行免疫學(xué)家的一些關(guān)注，他們也認為這個工作為Ⅰ型糖尿病的防治提供了一種新的思路。
最近，我看到Diabetes Care雜志上發(fā)表了一個人群研究，也證實了益生元對Ⅰ型糖尿病在人群當中也有這種積極的效果。
在這里，也許可以給愛好養(yǎng)生的人士一點小的Tips（建議）。
建議大家，可以通過均衡營養(yǎng)、富含益生元的膳食，來激發(fā)我們自身的免疫系統(tǒng)，來防未病、助健康。如果確實需要膳食補充，那么也應(yīng)在營養(yǎng)師或者醫(yī)生的指導(dǎo)下，來食用這些益生元產(chǎn)品。
最后，我想，隨著益生元研究的不斷深入，會有更多的益生元相關(guān)的功能及其與宿主微生物群互作的機制被揭示出來。我也希望，有更多的感興趣的同仁可以加入到相關(guān)的研究中來，我也非常樂意跟大家合作。
謝謝大家！
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