眾所周知，1型糖尿病（T1DM）是胰島素絕對缺乏引起的疾病，所以胰島素抵抗在T1DM患者中的重視程度并不高，但不代表不存在。在這次中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第二十四次全國學(xué)術(shù)會(huì)議（CDS 2020）上，來自中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科的李霞教授就T1DM與胰島素抵抗的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行陳述。目前，越來越多的證據(jù)提示，T1DM、成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）、2型糖尿病（T2DM）實(shí)際上是一個(gè)連續(xù)的疾病譜，只是T1DM以胰島素缺乏為主，而T2DM以胰島素抵抗居多。
圖 T1DM、LADA、T2DM是連續(xù)的病譜高胰島素正常血糖鉗夾技術(shù)是評估胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其操作過程繁瑣、患者配合度低，臨床一般采用胰島素抵抗替代公式進(jìn)行評估，如估算葡萄糖處理率（eGDR）和常用于評估T2DM胰島素抵抗的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等。不同的胰島素抵抗替代公式，所包含的臨床指標(biāo)有所區(qū)別（如下表）。
表：胰島素抵抗替代公式納入臨床指標(biāo)總結(jié)注：胰島素敏感指數(shù)（ISI）、胰島素敏感分?jǐn)?shù)（ISS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）各項(xiàng)研究均表明，無論是哪種評估方式，相對于正常對照，T1DM還是存在胰島素抵抗，只是其程度比T2DM輕，而LADA的胰島素抵抗與T2DM類似。其實(shí)早在2003年，一項(xiàng)通過HOMA-IR公式評估胰島素抵抗情況的研究表明，LADA患者存在的胰島素抵抗是介于T1DM和T2DM之間的，這與我們的理論知識(shí)一致。值得一提的是，在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)盡管同為T1DM，長病程患者的胰島素抵抗明顯高于新發(fā)患者，這可能與長期胰島素治療導(dǎo)致的體重增加相關(guān)。后續(xù)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，T1DM患者使用胰島素劑量越多，帶來的胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)越大，從而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的可能性也越大，這一點(diǎn)尤其值得注意。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心病理生理紊亂基礎(chǔ)，而代謝綜合征是心血管事件發(fā)生的高危因素，如果合并代謝綜合征，患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)急速增加，所以需要臨床醫(yī)生在疾病早期就應(yīng)該針對胰島素抵抗或各風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合管理。T1DM的胰島素抵抗也會(huì)引發(fā)代謝綜合征？
既然T1DM存在胰島素抵抗，是不是意味著也存在代謝綜合征呢？
2019年，湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行相關(guān)研究，采用國內(nèi)46家三甲醫(yī)院新發(fā)糖尿病患者的數(shù)據(jù)，利用HOMA-IR公式評估T1DM患者和LADA患者的胰島素抵抗水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著HOMA-IR升高，患者發(fā)生胰島素抵抗的程度就越強(qiáng)，合并代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增高。所以，代謝綜合征并不只是T2DM獨(dú)特的伴隨現(xiàn)象，T1DM患者或LADA患者同樣有代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且，這個(gè)比例并不低——約1/3的初期T1DM患者和2/5的LADA患者合并代謝綜合征，而在T2DM中約70%的患者合并代謝綜合征，這提示我們，針對T1DM和LADA患者的治療不應(yīng)該只關(guān)注胰島素缺乏，也要重視胰島素抵抗。Action LADA研究發(fā)現(xiàn)，將高血糖作為代謝綜合征組分時(shí)，T2DM合并代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80~90%；而將高血糖因素剔除，不作為代謝綜合征的組分時(shí)，T2DM合并代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)只有50%。而在T1DM/LADA中，如果高血糖不作為代謝綜合征組成部分，代謝綜合征在自身免疫性糖尿病患者中并不比對照組更普遍，因此代謝綜合征可能不是自身免疫性糖尿病的特征。
同時(shí)，除了代謝綜合征外，我們還需要探討T1DM、LADA與代謝綜合征相關(guān)的生物標(biāo)志物的關(guān)系，比如脂聯(lián)素、超敏C反應(yīng)蛋白、抵抗素、白介素等，那么這些因素與胰島素抵抗在T1DM上是否呈現(xiàn)出與T2DM類似的特點(diǎn)？研究顯示，T1DM患者的脂聯(lián)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平與胰島素敏感性成正相關(guān)，這也進(jìn)一步表明T1DM患者的胰島素抵抗確實(shí)存在。
此外，也有研究指出，在T1DM中，合并代謝綜合征的患者的炎癥因子和抵抗素水平比不合并代謝綜合征高，這也提示即使是T1DM，如果合并代謝綜合征或胰島素抵抗，體內(nèi)可能也伴隨慢性炎癥。
我們之所以要關(guān)注胰島素抵抗與T1DM、LADA之間的關(guān)系，主要是為了評估發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。那么T1DM的胰島素抵抗和并發(fā)癥有什么臨床證據(jù)支持呢？- T1DM冠狀動(dòng)脈鈣化（CACTI）研究表明，胰島素抵抗水平可以預(yù)測T1DM患者冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，而冠狀動(dòng)脈鈣化與心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)；
- 匹茲堡EDC研究提示，胰島素抵抗是冠心病硬終點(diǎn)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。
所以在T1DM患者中，除了糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)外，我們還需要關(guān)注胰島素抵抗水平，盡量減少患者各種并發(fā)癥的發(fā)生，尤其心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。除了和大血管并發(fā)癥相關(guān)，研究表明，胰島素抵抗在T1DM患者中與微血管并發(fā)癥，尤其是糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生相關(guān)，而這些相關(guān)研究在既往并不多。但隨著越來越多的大型隊(duì)列研究，如CACTI研究，在評估冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也評估了糖尿病腎病和以蛋白尿和慢性腎病的半胱氨酸C水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T1DM的胰島素抵抗水平能獨(dú)立預(yù)測將來發(fā)生微量蛋白尿和腎功能的下降。胰島素抵抗不僅影響心血管事件的發(fā)生，對蛋白尿、慢性腎臟病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變，甚至與全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，所以TIDM的治療需要逐漸邁向精準(zhǔn)，除了胰島素強(qiáng)化治療以外，在基線時(shí)也需要考慮胰島素抵抗水平，如果胰島素抵抗水平嚴(yán)重，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素評估。★ 既然我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到T1DM和LADA患者確實(shí)存在胰島素抵抗，但目前使用的胰島素沒有改善胰島素抵抗的作用，又該怎么辦呢？
目前，只能借助于臨床常用于T2DM患者的藥物，如二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑等。★ 在T1DM患者和LADA患者中，這些藥物是否同樣適用呢？能不能改善這些患者的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)呢？由于T1DM患者人群較少，開展隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)還存在一定的困難，上述藥物對胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的作用確實(shí)有待于進(jìn)一步研究。但在為數(shù)不多的相關(guān)研究中，一項(xiàng)SGLT-2抑制劑治療T1DM的多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可以改變體重指數(shù)大于23.5kg/m2的T1DM患者的糖化血紅蛋白，可以降低由于胰島素治療不當(dāng)導(dǎo)致的額外體重增加，并改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的鈣化評分。目前，SGLT-2抑制劑在歐洲已經(jīng)獲批用于T1DM患者。而針對LADA的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 RA和DPP-4抑制劑在改善胰島功能方面都有一些可喜的結(jié)果。小 結(jié)
T1DM、LADA、T2DM，在胰島素抵抗和代謝綜合征方面是呈現(xiàn)連續(xù)譜變化的；
胰島素抵抗的檢測方法主要包括：HOMA-IR、eGDR、ISI、ISS等替代檢測方法；
在T1DM中，臨床證據(jù)證明胰島素抵抗與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)；
二甲雙胍、SGLT2抑制劑、GLP-1 RA可能對T1DM/LADA的胰島素抵抗具有有益作用。
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝內(nèi)分泌科主任
國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任
湖南省糖尿病研究中心主任
中南大學(xué)糖尿病中心主任
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分會(huì)委員
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)分會(huì)1型糖尿病學(xué)組副組長
長期從事糖尿病，胰島β細(xì)胞及自身免疫方面的研究，曾主持重大研發(fā)計(jì)劃1項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，湖南省自然科學(xué)基金2項(xiàng)，糖尿病臨床研究基金3項(xiàng)，參與多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，科技部和衛(wèi)生行業(yè)基金
獲湖南省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)和中南大學(xué)醫(yī)療新技術(shù)成果一等獎(jiǎng)2項(xiàng)，湖南醫(yī)學(xué)科技成果一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)2015年最具影響力的糖尿病十大研究
參與編寫“中國1型糖尿病診治指南”（2013版）及其他內(nèi)分泌專著4部，發(fā)表論文60余篇，獲軟件著作權(quán)4項(xiàng)
本文來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道本文整理丨醫(yī)學(xué)界CDS報(bào)道組-小弗 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科
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