引言：近年來，研發(fā)者在2型糖尿?。═2DM）的創(chuàng)新治療之路上不斷探索，基于T2DM多重病理生理特征及不同降糖藥物之間的協(xié)同作用，基礎胰島素與胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）聯(lián)合治療逐漸受到臨床醫(yī)生的認可?；A胰島素GLP-1RA注射液將胰島素與GLP-1RA合二為一，獲得最新版國內外糖尿病指南的推薦，并在臨床實踐中積累越來越多的使用經驗，逐漸成為胰島素聯(lián)合治療的新趨勢。
德谷胰島素利拉魯肽注射液（諾和益? IDegLira）是全球首個、中國目前唯一上市的基礎胰島素GLP-1RA注射液，為幫助臨床醫(yī)生更全面和深入了解這種新型藥物，在近日舉辦的“對話中外 定益新時代”第三場活動中，中歐頂級內分泌專家對其作用特點、指南推薦、循證證據(jù)和臨床案例進行了深入探討。本期特邀嘉賓包括北京大學人民醫(yī)院紀立農教授，以及意大利比薩大學醫(yī)院糖尿病科主任、現(xiàn)任EASD主席Stefano Del Prato教授。
一、發(fā)病機制：聚焦胰島素和GLP-1在T2DM中的病理生理作用
Stefano Del Prato教授詳細闡述了胰島素和GLP-1的病理生理作用。生理狀態(tài)下，胰島素促進骨骼肌攝取葡萄糖增加、減少肝糖生成、促進脂肪合成，GLP-1則以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，減少肝糖輸出并促進胃排空；而當胰島素缺乏/抵抗、GLP-1分泌受損時，上述一系列重要生理效應受累，導致高血糖發(fā)生（圖1）。
二、聯(lián)合有益：基礎胰島素GLP-1RA注射液的機制特點
針對上述胰島素和GLP-1病理生理機制，臨床分別研發(fā)出不同種類的降糖藥物。其中，德谷胰島素作用于肝臟、脂肪組織、骨骼肌等，有效控制空腹血糖（FPG）[1]；利拉魯肽作用于胰腺、大腦、胃腸道、肝臟、骨骼肌等，降低血糖[2]。紀立農教授指出，鑒于兩者在機制上存在互補，既往開展了多項臨床研究來探索基礎胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療的益處和可行性。結果顯示，基礎胰島素如德谷胰島素與利拉魯肽聯(lián)合治療，可為T2DM患者帶來顯著降低HbA1c、體重增加更少或減輕、低血糖風險降低等多重獲益，這無論在單項研究還是薈萃分析中均得到證實[3-8]。這些聯(lián)合治療研究為基礎胰島素GLP-1RA注射液的研發(fā)合理性提供了必要依據(jù)。
Stefano Del Prato教授認為，盡管兩者聯(lián)合的臨床獲益優(yōu)勢明顯，但如何在一種制劑中實現(xiàn)基礎胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療從而減少注射次數(shù)的確是個難題，而這也正是IDegLira創(chuàng)新機制的可貴之處。IDegLira制劑中的兩個組分德谷胰島素和利拉魯肽保持各自可溶、穩(wěn)定的分子結構，皮下注射后可維持各自藥代動力學（PK）特征[9]（圖2）以及藥效動力學（PD）特征[10]，分別作用于多個靶器官的胰島素受體和GLP-1受體，協(xié)同降糖。IDegLira在中國人群的PK/PD研究結果[11]與全球人群的PK/PD研究結果一致。
三、指南推薦：基礎胰島素GLP-1RA注射液已被中外最新糖尿病指南納入
作為創(chuàng)新聯(lián)合治療，基礎胰島素GLP-1RA注射液已被多個最新版國內外糖尿病指南所納入。Stefano Del Prato教授和紀立農教授分別介紹了國際和中國指南情況。
2022版《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共識》：納入IDegLira，并指出基礎胰島素GLP-1RA注射液的優(yōu)勢包括降糖效果佳、體重增加少、低血糖風險低、胃腸道耐受性好等[12]。
四、循證解讀：DUAL系列研究證實，廣泛T2DM患者均可從IDegLira中顯著獲益
IDegLira在全球開展了一系列3期臨床研究項目——DUAL系列研究，證實其用于T2DM治療的療效與安全性[15-23]。其中，DUAL Ⅰ和DUAL Ⅱ研究不僅在全球，也均單獨在中國開展了研究，紀立農教授對中國人群數(shù)據(jù)進行了解讀。
DUAL Ⅰ中國研究證實，對于口服降糖藥控制不佳的中國T2DM患者，起始IDegLira治療兼具有效性和安全性：治療26周后患者HbA1c明顯改善，HbA1c自基線降幅為1.68%，治療后患者平均HbA1c為6.55%（圖3），同時改善體重控制（相對于德谷胰島素體重降低1.08 kg），低血糖風險也較低[24]。DUAL Ⅱ中國研究證實，對于既往使用基礎胰島素治療的中國成人T2DM患者，與德谷胰島素相比，IDegLira治療26周HbA1c降幅更為顯著（-1.88% vs. -0.97%，P<0.0001），低血糖風險降低47%（P<0.05，圖4），同時兼具體重減輕的獲益（較基線下降0.68 kg，較德谷胰島素下降1.08 kg），且可減少胰島素的用量[25]。這些結果表明，中國研究與全球DUAL研究結果一致，IDegLira可成為中國T2DM患者起始和優(yōu)化胰島素治療的選擇。
Stefano Del Prato教授結合IDegLira全球研究證據(jù)，解讀了其在不同臨床特征T2DM人群中的應用。多項研究一致證實，無論患者既往使用口服藥還是基礎胰島素治療，也無論基線年齡、糖尿病病程、BMI和血糖水平如何，IDegLira治療均可顯著改善血糖控制[26-29]。這提示IDegLira可為廣泛T2DM患者帶來一致獲益。
五、案例分享：歐洲及中國臨床實踐中，應用IDegLira治療的經驗和體會
IDegLira最早于2014年獲得歐洲EMA批準上市，積累了較為豐富的臨床應用經驗，Stefano Del Prato教授分享了一個從基礎-餐時胰島素轉換為IDegLira的案例?；颊吣行裕?3歲，BMI 29.6 kg/m2，T2DM病史31年，伴高血壓、高脂血癥。之前降糖方案為甘精胰島素U100睡前+賴脯胰島素三餐前注射，HbA1c 7.9%，F(xiàn)PG 7.56 mmol/L，自我血糖監(jiān)測顯示偶有低血糖發(fā)生。為進一步改善血糖并簡化治療方案，停用基礎-餐時方案，轉換為IDegLira每日1次注射治療，起始劑量為16劑量單位，基于FPG水平進行劑量滴定，最終IDegLira劑量增至28劑量單位（相當于28 U德谷胰島素和1 mg利拉魯肽）。治療1年后，BMI降至28 kg/m2，HbA1c降至6.8%，F(xiàn)PG 5.89 mmol/L，沒有低血糖發(fā)生，也沒有報告胃腸道副作用。
IDegLira在我國上市時間較短，臨床醫(yī)生尤為關注國人病例，紀立農教授分享了一例新診斷T2DM患者短期胰島素強化治療后轉換為IDegLira的案例。患者女性，70歲，因口渴、多飲、多尿就診，檢查發(fā)現(xiàn)血糖升高，HbA1c 14.8%，PPG 22.71 mmol/L，F(xiàn)PG 28.32 mmol/L，尿酮體+++，伴高血壓、高血脂、心律失常，合并肥胖尤其是腹型肥胖（BMI 30.4 kg/m2，腰圍105 cm），診斷為新發(fā)T2DM。入院后予以基礎-餐時胰島素方案進行短期胰島素強化治療，以快速糾正高糖毒性和酮癥；考慮到體重增長風險，從第5日開始聯(lián)合利拉魯肽治療，從第6日停用強化方案，改為基礎胰島素聯(lián)合利拉魯肽、口服降糖藥治療，為進一步簡化治療方案，從第9日轉換方案為IDegLira+二甲雙胍治療?；颊呖崭辜安秃笱蔷刂屏己?，于第13天出院時，F(xiàn)PG降至5.4 mmol/L。希望今后能繼續(xù)對該病例進行長期隨訪，以進一步了解IDegLira治療的持久性。
六、結語
以IDegLira為代表的基礎胰島素GLP-1RA注射液具有“機制互補、多靶調節(jié)、增效減副”等作用特點，每日一次任意時間注射，實現(xiàn)有效控糖同時低血糖風險小、體重控制改善等多重獲益。紀立農教授認為，在臨床實踐中IDegLira的劑量調整與基礎胰島素制劑相類似，但體重增加更少、低血糖風險更低、血糖控制更好，且兼具心血管風險因素改善等治療優(yōu)勢。相信這種創(chuàng)新治療藥物將逐漸成為胰島素聯(lián)合治療的重要方案，在糖尿病管理中發(fā)揮重要作用。
參考文獻
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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