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我國糖尿病患病人數(shù)多達(dá)1.4億，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)1.744億。數(shù)字觸目驚心，負(fù)擔(dān)沉重，糖尿病管理迫在眉睫！

2型糖尿病（T2DM）是一種慢性代謝疾病，約占糖尿病患者的90%^[1]。隨著病情的進(jìn)展，T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能逐漸減退，需要胰島素治療以有效控糖。部分患者在應(yīng)用胰島素治療時(shí)可能面臨著低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加和方案復(fù)雜等情況，不利于糖尿病管理。

是否有兩全其美的方法，既能有效實(shí)現(xiàn)T2DM患者血糖控制達(dá)標(biāo)、血糖控制平穩(wěn)的目標(biāo)，又能安全控制血糖，避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加的副作用呢？全球首個(gè)基礎(chǔ)胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）注射液——德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）的出現(xiàn)，為這個(gè)問題交出了滿意答卷，讓我們來一探究竟！

T2DM治療之求索

創(chuàng)新制劑，合二為一

糖尿病是一組以高血糖為共同特點(diǎn)的代謝性疾病癥候群，無論患者的臨床特征如何變化，胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗始終是T2DM管理的“攔路虎” ^[2]。基于胰島素治療可以實(shí)現(xiàn)對(duì)生理性胰島素分泌缺陷的補(bǔ)充或替代等特征，在人類與糖尿病斗爭(zhēng)的漫漫長途中，胰島素始終是降糖治療的中流砥柱，從未退出歷史舞臺(tái)^[3]。其中，基礎(chǔ)胰島素作用于肝臟、脂肪、骨骼肌，在空腹?fàn)顟B(tài)下與升糖激素相互平衡，從而有效控制空腹血糖^[1]。

除此之外，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分泌水平的下降，也是導(dǎo)致T2DM患者血糖控制不佳的重要原因之一^[4]。GLP-1RA是近年來研發(fā)的新型降糖藥，可通過葡萄糖濃度依賴性刺激胰島素分泌，從而發(fā)揮降糖作用；可改善動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的危險(xiǎn)因素；同時(shí)還能通過抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，預(yù)防心血管疾病并發(fā)癥^[5]。GLP-1RA也可作用于不同器官以及組織，如大腦、胃腸道、肝臟和骨骼肌等，進(jìn)而發(fā)揮減重、降壓、調(diào)節(jié)血脂代謝等多重作用^[6-7]。

胰島素與GLP-1RA跨越百年的相遇，創(chuàng)新性地開拓了首個(gè)實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素與GLP-1RA聯(lián)合治療的制劑，為T2DM患者提供了“多靶”的創(chuàng)新治療方案^[8]。既可以發(fā)揮新一代超長效基礎(chǔ)胰島素類似物平穩(wěn)、安全、有效控制血糖的作用，也可以發(fā)揮GLP-1RA刺激胰島素分泌，減少胰高糖素分泌，減輕體重和減少體脂含量的作用^[9-10]，為T2DM患者提供了有效、簡(jiǎn)單的治療方案。

T2DM治療之證據(jù)

從“理想研究”到“真實(shí)世界”

全球開展的關(guān)于IDegLira的一系列DUAL隨機(jī)對(duì)照研究，旨在評(píng)估IDegLira的有效性和安全性。經(jīng)DUAL系列研究證實(shí)，無論是既往應(yīng)用口服降糖藥（OAD）、GLP-1RA以及基礎(chǔ)胰島素治療后血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)合或轉(zhuǎn)換為IDegLira的治療方案均表現(xiàn)出了一致的臨床有效性和安全性。IDegLira與甘精胰島素U100、德谷胰島素、利拉魯肽、安慰劑等多種治療方案進(jìn)行頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示IDegLira治療組糖化血紅蛋白（HbA_1c）降幅均較對(duì)照組更高（P<0.001，圖1）^[12-20]，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低^{[12，13，15，17]}，體重獲益明確^{[12，15，17]}，在DUAL VI研究中^[16]，應(yīng)用IDegLira治療32周后，HbA_1c平均降幅達(dá)2.0%，HbA_1c＜7%的患者比例可高達(dá)89.9%，HbA_1c<7%且無低血糖的患者比例達(dá)85.7%。

圖1 DUAL研究：IDegLira治療使更多患者HbA_1c水平達(dá)標(biāo)

相較于經(jīng)過層層篩選，只在特定人群中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），真實(shí)世界研究（RWS）受試人群更為廣泛，患者背景也更加復(fù)雜，可更好地處理治療效應(yīng)在不同人群之間的差異。繼DUAL系列的RCT之后，IDegLira已在全球多個(gè)國家和地區(qū)開展了多項(xiàng)RWS。

在歐洲開展的多中心、回顧性、非干預(yù)性病歷分析EXTRA研究，評(píng)估了IDegLira在真實(shí)世界成人T2DM患者中應(yīng)用的療效。該研究納入的患者人群多種多樣：在轉(zhuǎn)換為IDegLira之前，部分患者采用每日多次胰島素注射聯(lián)合OAD、部分采用GLP-1RA聯(lián)合OAD、還有的采用胰島素聯(lián)合OAD或GLP-1RA。

但無論患者既往降糖治療方案如何，研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為IDegLira治療方案均能有效降低HbA_1c（降幅達(dá)0.9%），并且能夠幫助更多患者HbA_1c達(dá)標(biāo)。與此同時(shí)，轉(zhuǎn)換為IDegLira治療方案后患者降低總體低血糖（總體、非嚴(yán)重、夜間）發(fā)生率低，并且總體來看具有體重獲益。此外減少患者胰島素及GLP-1RA使用劑量，基線時(shí)所有接受胰島素治療的患者，在治療6個(gè)月后，每日胰島素總劑量減少9.2U（p＜0.0001）；基線時(shí)所有接受GLP-1RA治療的患者，治療6個(gè)月后，GLP-1RA劑量由1.3 DDD，減少至1.0 DDD^[21]。

T2DM治療之應(yīng)用

在中國人群中的實(shí)踐探索

IDegLira在中國人群的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效動(dòng)力學(xué)（PD）研究證實(shí)注射IDegLira時(shí)其兩種組分能夠穩(wěn)定保持各自特征，發(fā)揮相應(yīng)的降糖作用^[5]。

DUAL I China和DUAL II China是IDegLira中國3期臨床研究。DUAL I China研究顯示^[22，23]。在口服降糖藥控制不佳的中國T2DM患者中，治療26周后，與德谷胰島素組、利拉魯肽組相比，IDegLira組HbA_1c降幅顯著更優(yōu)（-1.08% vs -1.05% vs -1.68%，P<0.0001），提示IDegLira在HbA_1c方面較德谷胰島素組非劣效，較利拉魯肽組優(yōu)效。與德谷胰島素組相比，IDegLira組體重變化具有優(yōu)效性（p<0.0001）且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)DUAL II China研究顯示^[24]，在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的中國T2DM患者中，治療26周后，相比于德谷胰島素組，IDegLira組HbA_1c降幅顯著更優(yōu)（-1.0%vs-1.9% ，P＜0.0001），體重顯著降低（-0.68 kg vs 0.4 kg，P=0.0002），嚴(yán)重或確證性低血糖發(fā)生率顯著更低（估計(jì)率比0.53，P=0.0297），且可以改善自測(cè)血漿葡萄糖（SMBG）的血糖譜，研究過程中沒有觀察到意料外的安全性事件。

來自中國的研究結(jié)果證實(shí)，在OAD或基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的中國T2DM患者中，創(chuàng)新降糖藥物IDegLira兼具有效性和安全性，可降低HbA_1c，兼顧空腹血糖及餐后血糖控制，不增加體重或者降低體重，不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，幫助更多患者達(dá)到控糖目標(biāo)^[22-24]。

由于其安全、有效降糖、用藥便捷等特點(diǎn)，IDegLira在臨床上備受關(guān)注，其可滿足不同臨床特征的糖尿病患者的治療需求。經(jīng)3名合并有高脂血癥、高血壓病、脂肪肝、肥胖、冠心病、視網(wǎng)膜病變、高尿酸血癥的T2DM患者反饋，將治療方案后轉(zhuǎn)換為IDegLira后，IDegLira為患者帶來了有效控制空腹及餐后血糖、延緩心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生、減少用藥頻率、提高患者依從性的理想治療效果。

小結(jié)

我國糖尿病疾病負(fù)擔(dān)巨大、診治現(xiàn)狀嚴(yán)峻，尚存在巨大的未被滿足的臨床需求。IDegLira實(shí)現(xiàn)德谷胰島素及利拉魯肽的聯(lián)合，能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，靶向作用于T2DM的病理生理機(jī)制。從RCT到RWS，創(chuàng)新藥物IDegLira的有效性和安全性優(yōu)勢(shì)一步步從理想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。相信IDegLira將為糖尿病患者提供全新的有力武器，為廣大T2DM患者帶來更多希望，為我國健康事業(yè)發(fā)展注入新的積極力量。

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