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編者按：慢性腎臟病（CKD）已成為威脅全球人類健康的重大疾病之一。在CKD患者中，礦物質(zhì)和骨代謝紊亂早期就可出現(xiàn)，且隨著腎功能的不斷減退，該紊亂逐漸加重，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，臨床可致殘或?qū)е滤劳雎试黾印?009年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）經(jīng)過4年的努力，頒布了適用于全球的慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）的診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實踐指南。在8月19~20日舉辦的中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2022年糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥及相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會議上，來自華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的余學(xué)鋒教授結(jié)合該指南全面介紹了CKD-MBD的診治。

什么是慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝紊亂（CKD-MBD）？

CKD-MBD概述

CKD是指持續(xù)時間超過3個月以上的腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，并對患者健康造成影響。CKD的預(yù)后一般依據(jù)GFR和白蛋白尿，其分期依據(jù)病因、GFR水平（G1~G5）和蛋白尿水平（A1~A3）進(jìn)行分級，簡稱CGA。CKD-MBD是一種累及全身各器官系統(tǒng)的疾病，主要包括：①實驗室生化指標(biāo)的異常、②骨代謝的異常以及、③血管鈣化。研究表明，CKD-MBD會導(dǎo)致骨折、心血管疾病的發(fā)病率以及全因死亡率增加。

CKD-MBD的定義

由腎功能下降引起的礦骨代謝異常的全身性疾病，臨床上出現(xiàn)以下一項或多項表現(xiàn)：①鈣、磷、PTH、FGF23和維生素D代謝異常；②骨的轉(zhuǎn)換、礦化、容量、線性生長或強(qiáng)度的異常；③骨外鈣化：血管、瓣膜或其他軟組織的鈣化。研究表明，CKD患者血鈣、磷和PTH異常發(fā)生率隨腎功能損傷進(jìn)展不斷升高。

CKD-MBD機(jī)制

慢性腎病患者，隨著腎功能的不斷下降，腎小球的濾過率逐漸降低，從而導(dǎo)致尿磷排出減少，血磷升高，導(dǎo)致高磷血癥，從而使甲狀旁腺激素分泌不斷增加，導(dǎo)致甲狀旁腺增生。而且，腎功能的異常和高磷血癥還會導(dǎo)致活性維生素D的合成減少，從而刺激甲狀旁腺激素的分泌，活性維生素D的減少導(dǎo)致腸鈣吸收減少，從而進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌增加，最終導(dǎo)致繼發(fā)性甲旁亢，引起腎性骨病。

什么是腎性骨病？

腎性骨病定義

在CKD患者中基于骨形態(tài)學(xué)方法所作出的診斷，是對CKD-CMD患者所存在的骨骼異常通過骨活檢后行組織形態(tài)分析所做出的診斷。腎性骨病是用來描述在CKD患者中存在的骨骼病變，這類骨病與佝僂病、軟骨病或囊性纖維性骨炎類似，但主要見于慢性腎功能不全。

腎性骨病的分類

纖維囊性骨炎：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致的高骨轉(zhuǎn)換。
動力缺失性骨?。禾攸c為低骨轉(zhuǎn)換，大多數(shù)病例是由甲狀旁腺過度受抑引起的，是腹膜透析和血液透析患者中發(fā)生的主要骨損害。
骨軟化癥：特征是低骨轉(zhuǎn)換伴骨礦化異常，與維生素D缺乏有關(guān)。
混合性尿毒癥性骨病：混合性尿毒癥性骨病的特征為高骨轉(zhuǎn)換或低骨轉(zhuǎn)換以及異常礦化。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

定義：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥源于甲狀旁腺對細(xì)胞外鈣水平降低做出的適當(dāng)反應(yīng)，是CKD相關(guān)性鈣磷代謝異常的最重要特點，主要表現(xiàn)為血清PTH升高、血清鈣濃度正?；蚪档?。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病因：慢性腎?。夯钚跃S生素D產(chǎn)生障礙、高磷血癥\低鈣血癥；鈣攝入減少；骨吸收受抑制：雙膦酸鹽、地諾單抗、骨饑餓綜合征；腎性失鈣：特發(fā)性高尿腎、袢利尿劑；鈣的吸收障礙：維生素D缺乏、減重手術(shù)、麩質(zhì)過敏癥（嚴(yán)重慢性腹瀉癥）、胰腺疾?。ㄖ疚詹涣迹?。

診斷及鑒別診斷：CKD所致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是指以CKD-MBD為特征的生化異常。需要與之鑒別的疾病包括：（1）偶有PHPT患者的總鈣和離子鈣濃度始終正常，即血鈣正常性PHPT。此類患者通常是在評估低骨密度時引起醫(yī)生的注意。此時從生化檢測結(jié)果可能很難鑒別，但是結(jié)合病史及其他方面的檢測，鑒別并不困難。（2）維生素D缺乏。

患者的監(jiān)測

大多數(shù)eGFR<60ml/min/1.73㎡的患者都存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。故對于所有eGFR<60ml/min/1.73㎡的患者，我們會通過測定循環(huán)PTH濃度來監(jiān)測是否發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

監(jiān)測指標(biāo)：除了測量PTH以外，還要檢測血清鈣、磷、25羥-維生素D水平和堿性磷酸酶（最好是骨特異性BSAP）。

監(jiān)測頻率：磷酸鹽和鈣水平可每1~3個月檢測1次，PTH水平可每3~6個月檢測1次。影響這些指標(biāo)的治療措施改變時，應(yīng)提高上述所有指標(biāo)的評估頻率，即一個月1次。維生素D水平的監(jiān)測頻率為0.5~1年。

動力缺失性骨病

發(fā)病率：KDIGO工作組回顧了1983~2006年間實施的骨組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)動力缺失性骨病的患病率在CKD3~5期患者、血液透析患者和腹膜透析患者中分別為18%、19%和50%。其特征為動力缺失性骨病的特征為骨形成較低或缺乏，并伴類骨質(zhì)縫較窄、細(xì)胞數(shù)量降低及輕微的骨髓纖維化。這意味著，骨轉(zhuǎn)換明顯減少，骨細(xì)胞(成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞)活性缺乏。

危險因素：動力缺失性骨病常見于腹膜透析和血液透析患者，尤其是糖尿病患者中。動力缺失性骨病危險因素包括使用含鈣的磷結(jié)合劑、高鈣透析液和活性維生素D類似物。其他可能的危險因素包括年齡較大和糖尿病。

臨床特征：包括許多動力缺失性骨病患者沒有癥狀，不過部分患者可發(fā)生骨痛。然而，這些患者發(fā)生骨折(可能由修復(fù)骨微損傷的能力受損引起）和高鈣血癥的風(fēng)險升高。

診斷：骨活檢仍然是診斷動力缺失性骨病的金標(biāo)準(zhǔn)?？梢詫⒀錚TH和骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)作為動力缺失性骨病和其他CKD相關(guān)代謝性骨病的替代生物標(biāo)志物，盡管在CKD患者中這些標(biāo)志物準(zhǔn)確分類骨病的敏感性和特異性有限。

治療：建議使用不含鈣的磷結(jié)合劑，而非含鈣磷結(jié)合劑。給予生理劑量的維生素D可能是合適的，即使在動力缺失性骨病患者中亦如此。尚不清楚理想的劑量，且劑量因所使用的維生素D類似物而異。使用低鈣透析液(2mEq/L)而非標(biāo)準(zhǔn)透析液(2.5mEq/L)，尤其是對于換為不含鈣磷結(jié)合劑且停用維生素D后PTH水平仍較低的患者。低鈣透析液可帶來更低的血清鈣離子水平和更高的PTH水平。另外，給予PTH的試驗性療法可能對動力缺失性骨病患者有益。

腎性骨病的骨代謝指標(biāo)診斷

在CKD3~5D期的患者，存在如下但不限于以下各種情況下則提示骨病的存在：不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸鹽治療前。

有CKD-MBD證據(jù)的CKD3~5D期患者，有CKD-MBD和/或骨質(zhì)疏松風(fēng)險者，建議行BMD檢測以評估骨折的風(fēng)險，因為此結(jié)果會影響其后的治療。

在CKD3~5期的患者，如果要根據(jù)腎性骨病的類型來制定治療方案，可以行骨活檢；如果不能行骨活檢，則可用血清PTH或骨特異性堿性磷酸酶來評價骨病，因為其水平的顯著增高或降低能夠預(yù)測潛在的骨轉(zhuǎn)化水平。

CKD-MBD該如何治療？

治療目標(biāo)

血清磷酸鹽應(yīng)維持在1.13~1.78 mmol/L。
校正后總血清鈣水平應(yīng)維持＜2.37 mmol/L。
PTH水平應(yīng)維持在PTH正常上限的2~9倍。

治療原則

治療高磷血癥：治療高PTH前，應(yīng)先治療持續(xù)性高磷酸鹽(即＞1.77mmol/L)，將血磷的水平控制在正常范圍。

維持正常血鈣水平：維持血清鈣＜2.37mmol/L很重要。對于無癥狀和輕度低鈣血癥(即在正常白蛋白水平下＞1.78mmol/L)患者，可不使用鈣或維生素D衍生物(如骨化三醇或合成維生素D類似物)，以免引起高鈣血癥。

治療維生素D缺乏癥：臨床需要糾正維生素D缺乏。來自巢式病例對照研究的少量證據(jù)表明，低維生素D水平與血液透析患者的早期死亡率增加相關(guān)。

治療高PTH：PTH水平應(yīng)維持在PTH正常上限的2~9倍。將PTH降至特定PTH正常上限的2倍以下不可取，因為會導(dǎo)致動力缺失性骨病的患病率升高。

治療方法

治療高磷血癥：限制飲食磷酸鹽的攝入，通過血液凈化，提高血清磷的清除效率，通過藥物降磷包括使用含鈣的結(jié)合劑和樹脂類結(jié)合劑（思維拉姆、碳酸鑭）。

維持正常血鈣水平：對于輕度低鈣血癥在某種程度上可通過治療維生素D缺乏來處理，此外，治療高磷血癥可能還有助于治療輕度低鈣血癥。對于高鈣血癥，一般不使用鈣劑或維生素D衍生物(如骨化三醇或合成維生素D類似物)專門治療無癥狀的輕度低鈣血癥(即鈣>1.78mmol/L)，因為這些藥物會增加高鈣血癥或正鈣平衡(甚至不伴高鈣血癥)的風(fēng)險。

治療維生素D缺乏癥：治療原則以最小的維生素D3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)（高Ca和高P），對血漿PTH超過目標(biāo)范圍值的CKD患者（3期>70pg/ml、4期>110pg/ml、5期>200~300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使CaxP<55 mg²/dl²。維生素D的制劑和劑量與一般人群相同?；罨S生素D(骨化三醇)僅用于進(jìn)展性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者。在血液透析患者中，維生素D2和維生素D3均可有效補(bǔ)充維生素D。為避免活性維生素D的不良反應(yīng)，在治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測PTH，防止PTH過度抑制以及Ca、P增高。

治療高PTH

治療PTH升高的方案包括擬鈣劑、骨化三醇或合成維生素D類似物。擬鈣劑也可聯(lián) 用骨化三醇或合成維生素D類似物。如果骨化三醇未充分降低PTH，可用西那卡塞，前提是鈣水平>2.1mmol/L。口服西那卡塞的起始劑量是30mg/d，逐步增加至60、90和180mg/d。劑量可以每4周增加1次，直至達(dá)到目標(biāo)。

在緩解高鈣血癥或高磷血癥后，可用先前劑量的一半恢復(fù)骨化三醇或合成維生素D類似物治療，或者開始西那卡塞治療或增加其劑量。骨化三醇和合成維生素D類似物會增加血清鈣和磷，從而引起轉(zhuǎn)移性鈣化和血管鈣化。

難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療

難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥定義為血清PTH持續(xù)進(jìn)行性升高，盡管使用維生素D衍生物和西那卡塞治療且未引起明顯高磷血癥或高鈣血癥，仍不能降至<600pg/mL。嚴(yán)重疾病可能需要甲狀旁腺切除術(shù)。通過甲狀旁腺切除術(shù)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥后，內(nèi)科治療及治療目標(biāo)應(yīng)與其他伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的ESRD患者相同。

針對骨病的治療

目前并沒有針對CDK骨病的專門治療，前述的針對Ca、P及PTH水平調(diào)整的治療對于改善骨骼的狀態(tài)還是很重要的，也是很有幫助的。目前沒有確切的證據(jù)表明雙膦酸鹽在CKD4期人群中使用會帶來壞處，但可能在BMD低并有高骨轉(zhuǎn)換，同時PTH和Ca、P在正常范圍內(nèi)的人群中使用會帶來益處。

結(jié)語

“CKD礦物質(zhì)和骨代謝病變”（“腎性骨病”），是指慢性腎病患者礦物質(zhì)-骨代謝異常同時伴多系統(tǒng)病變而構(gòu)成的臨床綜合癥。腎性骨病的治療，主要是調(diào)節(jié)Ca、P、活性維生素D、 PTH等，并影響全身多系統(tǒng)組織。高磷血癥與CKD-ESRD患者的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后（CVD的患病率、不良事件發(fā)生率、長期存活率等）密切相關(guān)，故糾正高磷血癥是治療的關(guān)鍵，主要方法有飲食控制、藥物降磷、血液凈化等，臨床需要將三者結(jié)合起來，以提高療效。

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（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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