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編者按：糖尿病（DM）正在全球范圍內(nèi)流行，DM患者較正常人群更易合并慢性腎臟病(CKD)。在中國，糖尿病腎臟病已經(jīng)超越腎小球腎炎,成為CKD首位住院病因。近些年研究發(fā)現(xiàn)糖尿病所致的腎損害并不僅僅局限于腎小球，腎小管在DKD早期和進(jìn)展期的病理生理過程中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在8月19~20日舉辦的中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2022年糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥及相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會議上，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院薛耀明教授介紹了腎小管在DKD發(fā)病中的重要性以及腎小管作為DKD治療新靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展。

典型的DKD病程主要是基于腎小球理論

典型的DKD進(jìn)程主要是是基于腎小球理論而提出的，大致分為五期。I期(超濾)：GFR增加隨著AER的短暫增加而增加；II期(沉默DKD)：GFR和AER返回正常水平，暫時(shí)的微量白蛋白尿；III期(初期DKD)：持續(xù)微量蛋白尿；IV期(顯性DKD)：微量白蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿，血壓升高，GFR開始下降；V期(ESRD)：CVD導(dǎo)致死亡或進(jìn)展至ESRD。

傳統(tǒng)的腎小球中心理論代表性不足

但是傳統(tǒng)的腎小球中心理論代表性不足。這主要體現(xiàn)在，一方面，有研究表明^[1]，雖然微量白蛋白尿的絕對水平和變化率與DKD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)，但只有一部分伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者進(jìn)一步進(jìn)展為臨床腎病，而有相當(dāng)一部分患者可以維持或逆轉(zhuǎn)，所以微量白蛋白尿本身缺乏必要的敏感性或特異性，無法準(zhǔn)確預(yù)測糖尿病患者的腎臟預(yù)后；另一方面，2型糖尿病伴微量白蛋白尿的患者中嚴(yán)重腎小管病變的占比高于典型腎小球結(jié)構(gòu)改變，提示腎小管損傷也是DKD的重要病理改變^[2]。近年來研究提示,腎小管損傷在DKD過程起重要作用，特別是越來越多的研究提出腎小管功能變化可能是DKD發(fā)生的“源動力”，同時(shí)腎小管損傷“驅(qū)動”了DKD的進(jìn)展。

腎小管損傷“驅(qū)動” DKD的病理生理

DKD患者典型的腎小管病理改變表現(xiàn)為早期出現(xiàn)腎小管肥大，而在中晚期出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化。從DKD的發(fā)展進(jìn)程來看腎小管的作用，一方面在DKD的早期腎小管的肥大要早于腎小球高濾過的出現(xiàn)，而另一方面在DKD的進(jìn)展期腎小管可以加劇腎臟的纖維化。目前研究表明DKD早期出現(xiàn)的管球反饋異常及腎小管缺氧起始了腎臟的損傷，而腎小管重吸收功能損傷導(dǎo)致了蛋白尿的進(jìn)展，進(jìn)一步腎小管通過釋放趨化及炎癥因子、腎小管發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等促進(jìn)了腎臟纖維化，最終導(dǎo)致ESRD（圖1），此外近期也有研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞損傷還可逆向影響腎小球。因此，與“腎小球中心學(xué)說”相比，“腎小管中心學(xué)說”可能能夠更好地解釋DKD的發(fā)生和發(fā)展。

圖1.DKD腎小管病理生理改變

腎小管相關(guān)標(biāo)志物

可有助于DKD的診斷

中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）^[3]推薦將腎小管受累加入DKD的評估：DKD 是由慢性高血糖所致的腎損害，病變可累及全腎（包括腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎血管等），臨床上以持續(xù)性白蛋白尿和（或）eGFR進(jìn)行性下降為主要特征，可進(jìn)展為 ESRD。近年發(fā)現(xiàn)腎小管異常在 DKD 早期即可出現(xiàn)，并成為目前重要的治療靶點(diǎn)。腎小管損害標(biāo)志物與 DKD 預(yù)后密切相關(guān)。結(jié)合實(shí)際條件，可測定腎小管損害標(biāo)志物，如胱抑素C、β2微球蛋白、ɑ1-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子1等。

目前研究發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)的改變即腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮（IFTA）評分和反應(yīng)腎小管損傷的生物標(biāo)志物可預(yù)測DKD進(jìn)展。一項(xiàng)研究^[4]對腎臟活檢證實(shí)的DKD患者隨訪2.3年，結(jié)果表明，腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮能夠較好的預(yù)測腎臟預(yù)后，IFTA評分越高預(yù)后越差，將IFTA評分加入已知DKD進(jìn)展因素的模型也能增加對腎臟結(jié)局的預(yù)測能力。此外，腎小管上皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物如KIM-1等也可預(yù)測DKD進(jìn)展。外泌體可反應(yīng)來源細(xì)胞的信息，近年來外泌體被廣泛應(yīng)用于生物標(biāo)志物的研究，大量研究提示尿液外泌體miRNA也可作為DKD早期診斷的標(biāo)志物。

腎小管是DKD治療的新靶點(diǎn)

基于腎小管在DKD進(jìn)展及腎臟纖維化過程中的重要作用，其逐漸成為DKD防治的新靶點(diǎn)。在改善DKD腎小管損傷的對策中，一方面，可通過降糖、降壓、降脂及降低蛋白尿等（SGLT2抑制劑，GLP-1受體激動劑）減少腎小管損傷，還可通過抗纖維化（吡非尼酮、CTGF抗體FG-3019）及抗炎治療[Emapticap pegol：(CCL2/MCP-1)單抗]減輕腎臟纖維化（圖2）。

圖2. 改善DKD腎小管損傷的對策

SGLT2抑制劑以腎小管上皮細(xì)胞為靶點(diǎn)發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑通過抑制腎小管上皮細(xì)胞重吸收使轉(zhuǎn)運(yùn)到致密斑的Na+和葡萄糖增多，通過管球反饋降低腎小球高濾過率，減少重吸收做功、腎臟氧耗和蛋白尿。SGLT2抑制劑在糖尿病患者中的相關(guān)腎臟功能研究（CREDENCE研究、DAPA-CKD研究、EMPA-kidney研究）結(jié)果表明，SGLT2抑制劑能夠顯著改善糖尿病合并CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)（終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）。

GLP-1受體激動劑可改善腎臟纖維化。GLP-1RA在一些針對糖尿病患者的心血管結(jié)局研究（LEADER研究、SUSTAIN 6研究、REWIND研究及AWARD-7研究）中也顯示出了腎臟保護(hù)作用，臨床獲益可能與減少尿白蛋白排泄有關(guān)。

另外研究發(fā)現(xiàn)，定位于腎小管上皮細(xì)胞的Klotho有望成為DKD治療的新靶點(diǎn)。最近的一些研究^[5]也提示重組Klotho不僅能夠改善腎臟纖維化也能改善小鼠腎臟的肥大，表明Klotho既能改善腎小管早期病變又能改善進(jìn)展期的變化，可能是未來治療DKD的重要靶點(diǎn)。

腎小管上皮細(xì)胞來源的外泌體可調(diào)控腎臟多個(gè)細(xì)胞的病理生理過程。薛耀明教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)^[6-7]在DKD的動物及細(xì)胞模型中，腎小管上皮細(xì)胞來源的外泌體分泌都是增多的，同時(shí)，通過敲除Rab27a抑制腎小管上皮細(xì)胞外泌體的釋放，發(fā)現(xiàn)不僅可減少對腎臟巨噬細(xì)胞炎癥的促進(jìn)作用，還使腎小管上皮細(xì)胞自身的炎癥得到顯著改善。這就說明抑制外泌體的分泌既可減少對腎臟其他細(xì)胞的影響，也可改善其自身損傷。薛耀明教授團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步構(gòu)建腎小管上皮細(xì)胞特異性Rab27a敲除小鼠，在體內(nèi)證實(shí)抑制腎小管上皮細(xì)胞外泌體分泌可以改善小鼠腎損傷。

結(jié)語

傳統(tǒng)的“腎小球中心理論”代表性不足，腎小管在DKD早期和進(jìn)展期都發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，是DKD發(fā)生發(fā)展的重要“驅(qū)動”因素。腎小管損傷標(biāo)志物可能作為DKD早期診斷及預(yù)后評估的重要分子標(biāo)志，但仍有待于進(jìn)一步探索。以腎小管為治療靶點(diǎn)的藥物在DKD治療的過程中取得了較好的療效，對于腎小管病理生理的新認(rèn)識有助于尋找新的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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1.MacIsaac RJ et al. Kidney Int. 2014;86(1):50-7

2.Dalla Vestra M et al.Diabetes Metab, 2000, 26 Suppl 4, 8-14.

3.中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）[J]. 中華糖尿病雜志, 2021, 13(8): 763-785.

4.Mise K et al. Clin J Am Soc Nephrol.2016 Apr 7;11(4):593-601.

5.Takenaka T, et al. Acta Physiol (Oxf) 2018 Sep 25.

6.Xue YM, et al. Life Sci. 2020 Nov 15;261:118347.

7.Xue YM, et al. Mol Ther. 2019 Aug 7;27(8):1452-1466.

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（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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