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糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴重影響著患者的生活質量。糖尿病和甲狀腺疾病是內分泌系統兩個最常見且極易伴發(fā)的疾病，甲狀腺軸功能異常與糖尿病及其并發(fā)癥存在一定關聯。
近日，北·國家老年醫(yī)學中心內分泌科郭立新教授團隊探討了甲狀腺軸功能異常在糖尿病周圍神經病變中的作用及機制，取得了該研究結果近日發(fā)表在Oxidative Medicine and Cellular Longevity雜志上（IF=6.543）。
研究結果發(fā)布圖
背景
糖尿病周圍神經病變發(fā)病機制復雜，也是外傷性遠端截肢的首要原因，嚴重影響患者生活質量。既往研究發(fā)現，亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism, SCH）是預測DPN發(fā)展的獨立危險因素[1]，且促甲狀腺激素（TSH）水平是2型糖尿病患者發(fā)生DPN的有效預測分子[2，3]。然而，目前基于兩者關系的基礎研究較少，TSH影響DPN的機制尚不清楚。
研究方法
該研究構建了2型糖尿病合并SCH的小鼠模型，通過熱板實驗和神經電生理評估小鼠神經功能學變化，HE染色和透射電鏡觀察坐骨神經組織學變化等。體外實驗通過高糖高脂處理大鼠施萬細胞RSC96模擬體內高糖高脂損傷，再給予TSH，觀察TSH對細胞的作用。
研究結果
熱縮足閾（paw withdrawal latency，PWL）反映了感覺神經對熱刺激的敏感性，各組小鼠之間的基線PWL沒有差異（圖1A），而DC組PWL值明顯增加，表明糖尿病導致小鼠對疼痛的敏感性受損。同時，與DC組相比，DS小鼠PWL值顯著升高，提示TSH可導致疼痛敏感性受損加重。NCV測定是糖尿病患者周圍神經病變的金標準。與NC組比較，DC組小鼠MNCV和動作電位幅度明顯降低，表明糖尿病小鼠存在周圍神經病變（圖1B-D），而NS組和DS組小鼠對應的MNCV和NAP分別低于NC組和DC組小鼠對應的MNCV和NAP。
HE染色顯示NC組神經纖維比DC組更緊密，NS組空泡較NC組多，DS組髓鞘斷裂最嚴重（圖2A）。電鏡顯示NC組坐骨神經髓鞘結構致密，排列整齊規(guī)則，DC和DS組髓鞘板層結構分離，排列雜亂，可見空泡和裂隙，很難找到完整的施萬細胞，結構不清晰，DS組小鼠最嚴重（圖2B）。
Tunel分析顯示，HG/PA+TSH處理的RSC96細胞的凋亡程度比HG/PA處理的細胞更明顯（圖3A）。Annexin V/PI實驗顯示，HG/ PA處理組凋亡細胞比例顯著增加，從4.273%增加到16.3%，給予TSH后進一步增加到19.97%（圖3B）。這些結果表明，TSH水平升高顯著損傷RSC96細胞功能，增加細胞凋亡。
為了研究TSH對RSC96細胞的凋亡是否通過ROS介導機制發(fā)生，課題組評估了ROS生成水平和線粒體功能。圖4A和圖4B顯示，與未處理細胞相比，HG/PA刺激提高了細胞內ROS生成，TSH處理進一步增加細胞內和線粒體內的ROS水平。圖4C顯示，HG/PA和TSH處理以及HG/PA+TSH處理細胞的綠色熒光增強，紅色熒光減弱。紅/綠熒光比的降低表明線粒體膜電位喪失和線粒體去極化。提示TSH進一步加重了高糖高脂誘導的RSC96細胞的氧化應激和線粒體功能障礙。
結論
參考文獻：
[1]Han, C. et al. Subclinical Hypothyroidism and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10, e0135233, doi:10.1371/journal.pone.0135233 (2015).
本文首發(fā)丨醫(yī)學界內分泌頻道 本文作者丨郭立新教授團隊 本文審核丨郭立新教授 責任編輯丨曹前
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