我國是乙型肝炎大國，肝炎后肝硬化發(fā)病率高，肝硬化失代償期發(fā)生時，適時進行脾切除術(shù)對預(yù)防食管胃底靜脈破裂和恢復(fù)血小板數(shù)量效果顯著。該手術(shù)術(shù)后易發(fā)生靜脈系統(tǒng)血栓，給患者預(yù)后帶來不良后果，所以術(shù)后抗凝治療至關(guān)重要，下面將論述目前肝硬化脾切除術(shù)的抗凝研究進展。
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門靜脈系統(tǒng)血栓形成的定義及危害
門靜脈系統(tǒng)血栓的形成指的是門靜脈和脾靜脈以及腸系膜上靜脈在各種因素下造成血栓栓塞，這些靜脈及與肝內(nèi)門靜脈分支形成一個互動且沒有閥門的血管系統(tǒng)。血管的堵塞程度、發(fā)生的時間、發(fā)生的過程決定著患者的臨床癥狀[1]。當(dāng)門靜脈和腸系膜靜脈發(fā)生血栓阻塞時可誘發(fā)腸梗阻，當(dāng)廣泛血栓形成會導(dǎo)致腸道缺血，最終會發(fā)生腸梗死[2]，這會給患者造成致命后果。
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脾切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)血栓形成的影響因素
肝硬化患者脾切除術(shù)后門靜脈系統(tǒng)的血栓發(fā)病率較高。門靜脈系統(tǒng)血栓的形成與性別、年齡、是否接受緊急手術(shù)、是否存在腹水、是否因上消化道出血住院、胃底食管靜脈曲張的程度、Child-Pugh分級、肝功能、腎功能、凝血功能無明顯關(guān)系[3]。在最近的一項研究中，單變量分析揭示門靜脈直徑、脾靜脈直徑及脾重量與門靜脈系統(tǒng)血栓形成相關(guān)，多變量分析認為術(shù)前過低的血小板數(shù)量及脾靜脈直徑是門靜脈系統(tǒng)血栓形成的獨立危險因素，幾乎所有患者術(shù)后血小板的數(shù)量都增加，并且門靜脈系統(tǒng)血栓更容易出現(xiàn)在術(shù)前血小板更低的患者，當(dāng)門靜脈直徑大于8 mm時，血栓形成風(fēng)險增高，術(shù)前血小板數(shù)量<>9時對血栓形成有重大意義[4]。脾長徑大于20 cm時形成血栓的風(fēng)險明顯高于脾長徑在15～20 cm時[5]。在外傷患者行脾切除術(shù)后比單純外傷患者的血液更易成高凝狀態(tài)，這種高凝狀態(tài)開始于受傷后48 h，并且持續(xù)5 d，增加了血栓形成的風(fēng)險[6]，據(jù)此推測切脾后血液呈高凝狀態(tài)是很有可能的。但是目前血栓形成的機制未完全清楚，與多種原因有關(guān)，有待以后的繼續(xù)研究。但術(shù)者可以評估術(shù)后患者出現(xiàn)血栓的風(fēng)險，以便及時治療。
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脾切除術(shù)后抗凝治療的藥物及出血時的補救
目前肝硬化脾切除術(shù)后的主要抗凝藥物包括阿司匹林、華法林、低分子肝素、尿激酶等。阿司匹林通過抑制前列腺素環(huán)氧酶從而抑制血栓烷A2的生成，血栓烷A2促使血小板聚集，血栓烷A2的減少對血小板聚集有抑制作用，可以阻止血栓形成。應(yīng)用該藥物抗凝可通過血小板聚集檢測來監(jiān)測。華法林是維生素K的拮抗劑，通過阻止維生素K氧化還原酶，防止具有活性的維生素K依賴的凝血因子形成，即通過抑制凝血因子Ⅱ(凝血酶原)、抑制凝血因子Ⅶ(促凝血酶原激酶原)、抑制凝血因子Ⅸ(抗血友病球蛋白B)、抑制凝血因子Ⅹ(自體凝血酶原C)抗凝，引起的出血和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratio, INR)水平直接相關(guān)，當(dāng)INR大于5時出血的風(fēng)險將增加[7]。應(yīng)用該藥時前5 d應(yīng)每天監(jiān)測INR[8]。當(dāng)發(fā)生出血時，維生素K(植物甲萘醌)、新鮮冷凍血漿(FFP)、凝血酶原復(fù)合物能夠逆轉(zhuǎn)華法林的效果。抗凝血酶Ⅲ(AT3)能抑制活化的凝血因子，而肝素通過誘導(dǎo)因素Xa發(fā)生構(gòu)象改變，能結(jié)合并增加抗凝血酶Ⅲ的活動，最終導(dǎo)致活化的凝血因子較少，低分子量肝素是肝素的一種，作用稍小。低分子肝素半衰期為3～4 h，80%通過腎清除，因此如果患者的腎功能不全就需要考慮減少劑量，雖然低分子肝素在治療時不用經(jīng)常監(jiān)測，但在腎功能不全、肥胖、低分子肝素醫(yī)源性過量時，可以監(jiān)測抗Xa(活化的凝血酶原C)水平以控制抗凝效果。理想情況下，注射低分子肝素后4 h后監(jiān)測抗Xa水平[9]。當(dāng)發(fā)生大出血時，硫酸魚精蛋白用作逆轉(zhuǎn)劑，能扭轉(zhuǎn)低分子肝素60%的抗凝效果。尿激酶屬于纖溶劑，將沒有活性的纖溶蛋白酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，從而降解穩(wěn)定的血栓，使用尿激酶后需監(jiān)測凝血酶原時間、INR、活化的部分凝血酶活酶時間、纖維蛋白原等。當(dāng)發(fā)生出血時，一些血液制品，包括新鮮冷凍血漿、凝血酶原復(fù)合物，以及其他的代替物，包括氨甲環(huán)酸等，對減少出血有一定的作用[10]。
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脾切除術(shù)后抗凝治療方案
如何準(zhǔn)確的運用以上幾類藥物至關(guān)重要。目前的治療時機的把握主要是通過監(jiān)測術(shù)后的血小板數(shù)量，當(dāng)血小板數(shù)量超過500×109/L時開始抗凝治療，血小板降至正常范圍時停藥。在一項研究中，有三組患者進行了用藥對比，一組是術(shù)后24 h給予低分子肝素0.3 ml肌肉注射持續(xù)5 d，每天2次，然后規(guī)律的口服華法林1個月，若術(shù)后血小板數(shù)量高于300×109/L及以上，再每天口服阿司匹林100 mg，持續(xù)1個月；第二組是當(dāng)血小板的數(shù)量高于300×109/L時再開始給予低分子肝素0.3 ml肌肉注射持續(xù)5 d，每天2次，然后規(guī)律的口服法華林1個月；第三組是不使用抗凝藥物。該實驗結(jié)果表明第一組血栓發(fā)病率最低，第三組血栓發(fā)病率最高[4]。同時在肝硬化患者中，抗凝治療與未抗凝的患者相比，抗凝組能使門靜脈主干的血栓減少將近75%[11]。另有研究比較了兩種抗凝方法的治療效果，第一種方法主要是在術(shù)后第1天開始連續(xù)7 d每天靜脈滴注低分子右旋糖酐500 ml，當(dāng)胃腸道功能恢復(fù)后，每天口服阿司匹林100 mg或者硫酸氫氯吡格雷75 mg，持續(xù)1個月；另一種方法就是在脾移除身體后，立即給予皮下4200 IU低分子肝素注射，持續(xù)7 d，待胃腸道功能恢復(fù)后，每天口服阿司匹林100 mg或者硫酸氫氯吡格雷75 mg，也持續(xù)1個月[12]。最后表明早期使用低分子肝素、阿司匹林、氯吡格雷可以有效的預(yù)防門靜脈系統(tǒng)血栓，特別是在移除脾后就開始抗凝治療，比術(shù)后24 h用效果更好，并且不會增加出血等并發(fā)癥的風(fēng)險[12]。也有研究是術(shù)后經(jīng)頸內(nèi)靜脈置入導(dǎo)管到肝靜脈，術(shù)后立即注入抗凝藥物，結(jié)果抗凝治療第1個月和6個月時，與全身系統(tǒng)抗凝比較時，能降低門靜脈系統(tǒng)血栓的發(fā)病率[13]。
一旦患者在術(shù)后確定形成血栓，將會接受溶栓治療，首先是200 000 U尿激酶通過周圍靜脈30 min內(nèi)泵入，然后通過微量泵每小時泵2000～5000 U，持續(xù)3～5 d，在溶栓治療之后繼續(xù)口服華法林2.5 mg或者阿司匹林100 mg，用藥必須嚴格根據(jù)INR和血小板的數(shù)量，若通過超聲檢查，血栓部分或完全脫落，就將治療轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜A法林1個月，若血栓沒有改變甚至是增大，證明治療無效，患者將繼續(xù)規(guī)律的接受口服華法林和阿司匹林[4]。當(dāng)然有少部分患者的血栓經(jīng)過上述方法不能有效的去除，可以在超聲的引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置管進入門靜脈主干血栓，用尿激酶40 000 U注入血栓內(nèi)，與系統(tǒng)抗凝治療同時進行，留置的導(dǎo)管可以反復(fù)注入尿激酶[12]。當(dāng)然還可以根據(jù)血栓形成后的位置分別治療，在門靜脈系統(tǒng)分支(殘余脾靜脈、腸系膜上下靜脈、肝內(nèi)門靜脈分支)血栓形成后，用尿激酶20 000 U每天靜脈滴注，同時每隔12 h使用低分子肝素4200 U皮下注射，持續(xù)7 d；如果血栓出現(xiàn)在主干，那么除了尿激酶和低分子肝素外，每天加華法林5～10 mg服用1個月[12]。另外當(dāng)患者有腹腔引流表明目前患者正在滲血，但量不多時，能否給患者抗凝以及是否積極的應(yīng)用止血藥的問題，這里并沒有相關(guān)的研究，用藥是否增加患者病死率不得而知，有待進一步研究。另外少數(shù)患者在肝硬化脾大時行脾切除術(shù)后血小板沒有升高到大于300×109/L時，是否積極抗凝治療，也待進一步的研究。
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脾切除術(shù)后血栓形成的檢測及停藥時間
門靜脈系統(tǒng)血栓形成的典型臨床癥狀是納差、腹痛、腹脹、發(fā)熱，可以單獨或同時出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)并非確診血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)[4]。彩超是門靜脈血栓診斷最好的選擇，檢出率高。超聲能有效地檢測出門靜脈主干和肝內(nèi)的血栓[14]。計算機斷層掃描(CT)是在超聲之后第二個對門靜脈血栓檢查有重大價值的檢查，該檢查能很好的檢測出門靜脈系統(tǒng)的解剖改變，增強CT可以增加檢出敏感性[15]。CT對腸系膜上靜脈血栓敏感性更好，可以診斷腸道缺血[14]。血栓彈力圖是用來描述血栓形成及血栓的穩(wěn)定性，能確定血液是否處于高凝狀態(tài)[15]。同時研究表明在肝硬化的門靜脈系統(tǒng)血栓形成中，血漿D－二聚體可能作為診斷標(biāo)志，此外，在有關(guān)門靜脈高壓術(shù)后，血漿D－二聚體仍然有很大的價值，尤其在門靜脈系統(tǒng)手術(shù)后的第1天和第7天，但具體的測量時間以及具體臨界值還有待研究[16]?？鼓委煹耐Ｋ帟r間，沒有一個固定的答案，沒有太多關(guān)于這方面的研究內(nèi)容，只是抗凝的時間為1～3個月，能減少血栓的發(fā)病率，隨訪1年以上的研究較少，有待繼續(xù)研究。當(dāng)血小板數(shù)量降為正常時停藥是否為最好的選擇尚有待商榷。
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展望
目前實驗結(jié)果表明，肝硬化脾大脾切除術(shù)后立即開始抗凝治療比血小板升高時再進行抗凝的效果好，能更顯著減少門靜脈系統(tǒng)血栓的發(fā)生，不增加抗凝后的各器官的出血風(fēng)險，不增加患者的病死率。且如術(shù)前評估術(shù)后血栓形成的風(fēng)險效果更佳，即當(dāng)患者存在術(shù)前脾臟體積較大、脾靜脈較大、血小板較低等因素時，應(yīng)更及時積極地抗凝治療，這會對患者預(yù)后帶來更多獲益。通過有效的監(jiān)測，早期、適時地抗凝治療能減少出血的風(fēng)險。因此術(shù)后規(guī)范用藥方式可能會減少患者術(shù)后血栓的形成以及術(shù)后出血的發(fā)病率。
參考文獻（略）
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