細(xì)胞自噬最早由Ashford和Porten于1962年用電子顯微鏡在人的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，是廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一種溶酶體依懶性降解途徑，也是為細(xì)胞維持生存的一種重要機(jī)制。在饑餓、缺氧等狀態(tài)下，細(xì)胞迫切需要能量產(chǎn)生，為減少自身?yè)p傷，細(xì)胞依靠自噬作用對(duì)受損細(xì)胞器或生物大分子物質(zhì)進(jìn)行降解，以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞內(nèi)成分的循環(huán)利用并提供能量，從而維持其正常的生命活動(dòng)。近期研究發(fā)現(xiàn)，自噬在腫瘤細(xì)胞中同樣發(fā)揮著重要作用。自噬其實(shí)是一把雙刃劍，其對(duì)腫瘤存在促進(jìn)與抑制雙重作用。一方面，自噬能在不利環(huán)境中提高腫瘤細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的耐受能力，維持其生存；另一方面，自噬又能在腫瘤發(fā)展的不同階段抑制其產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移，甚至成為某些凋亡缺陷腫瘤細(xì)胞的死亡途徑。
由于自噬對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重影響，藥物誘導(dǎo)自噬后往往會(huì)出現(xiàn)兩種相反的結(jié)果：一種是自噬保護(hù)腫瘤細(xì)胞，降低周圍環(huán)境對(duì)其造成的不利影響；另一種則是上調(diào)腫瘤細(xì)胞自噬活性，啟動(dòng)II型程序性死亡。自噬的這一特性也為腫瘤防治提供了兩種截然不同的思路：抑制自噬——提高抗癌治療效果，或激活自噬——誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。
腫瘤治療過(guò)程中的自噬抑制劑：有研究發(fā)現(xiàn)敲除Atg5后，癌細(xì)胞生長(zhǎng)停止，這說(shuō)明即使單用一種自噬抑制劑，同樣有腫瘤抑制效果。不過(guò)，值得注意的是，如果聯(lián)合應(yīng)用其他細(xì)胞毒性藥物，可能更容易激活一個(gè)保護(hù)性的自噬反應(yīng)（即耐藥）。當(dāng)聯(lián)合使用自噬抑制劑與其他代謝抑制劑后，可以看到二者的協(xié)同作用，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞需要更高的能量消耗，同時(shí)降低了體內(nèi)的氧化磷酸化。作為補(bǔ)償，腫瘤細(xì)胞增加了自身的糖酵解，激活了自噬反應(yīng)。因此，聯(lián)合使用血管發(fā)生或糖吸收抑制劑與自噬抑制劑，有潛在的抗腫瘤效果。另外，代謝反應(yīng)中的基礎(chǔ)自噬，可能承擔(dān)著從細(xì)胞內(nèi)除去損傷的或者有潛在危險(xiǎn)的細(xì)胞器的作用。同時(shí)，使用細(xì)胞器損傷藥和自噬抑制劑可能對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡有效，如合并使用溶酶體損傷藥和抑制Agt蛋白表達(dá)抑制自噬，可增加細(xì)胞殺傷效果。
腫瘤治療過(guò)程中的自噬誘導(dǎo)劑：經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)各種癌細(xì)胞的許多化療藥物，細(xì)胞因子，基因，輻射等都可以引發(fā)自噬性細(xì)胞死亡。然而這些干預(yù)措施在動(dòng)物體內(nèi)的應(yīng)用效果卻還有待于進(jìn)一步證明。自噬誘導(dǎo)劑可能保護(hù)癌細(xì)胞免受營(yíng)養(yǎng)缺乏或者其他抗腫瘤藥引起的細(xì)胞死亡。例如，輻射引起的凋亡可以被雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬所抑制。另一方面，通過(guò)合并兩種不同的藥物引發(fā)自噬可以增加自噬性細(xì)胞死亡的靈敏性。Vitamin D的類似物EB1089就可以提高乳腺癌細(xì)胞對(duì)于輻射的敏感性。
探索自噬作為一種新的抗癌療法是很有前景的研究方向。自噬調(diào)節(jié)可能成為一種新的與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物或靶向試劑相關(guān)的抗癌療法。不過(guò)雖然很多藥物都可以抑制自噬，但大部分缺乏特異性和抗腫瘤活性。一些抗癌藥物可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，但是過(guò)量或持續(xù)地自噬反應(yīng)也能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞是否對(duì)于自噬敏感，取決于細(xì)胞的基因類型或所用藥物。盡管自噬激活機(jī)制與凋亡的相互聯(lián)系及自噬與臨床耐藥的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究，然而，我們相信，未來(lái)會(huì)有更多選擇性針對(duì)自噬反應(yīng)的藥物被使用，這將為人類最終攻克腫瘤提供幫助。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)360zhyx.com）本文是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)原創(chuàng)內(nèi)容，轉(zhuǎn)載請(qǐng)點(diǎn)擊獲取授權(quán)
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